En la recerca oncològica, les mesures de resultat compostes, com la supervivència lliure de progressió (SLP) i la supervivència lliure de malaltia (SLE), estan substituint cada cop més els criteris d'avaluació tradicionals de la supervivència global (SG) i s'han convertit en una base clau per a l'aprovació de fàrmacs per part de la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units i l'Agència Europea de Medicaments (EMA). Aquestes mesures milloren l'eficiència dels assajos clínics i redueixen els costos combinant múltiples esdeveniments (per exemple, creixement tumoral, nova malaltia, mort, etc.) en un únic criteri d'avaluació de temps fins a l'esdeveniment, però també creen problemes.
Canvis en els criteris d'avaluació dels assajos clínics antitumorals
A la dècada del 1970, la FDA utilitzava una taxa de resposta objectiva (ORR) en aprovar fàrmacs contra el càncer. No va ser fins a la dècada del 1980 que el Comitè Assessor de Fàrmacs Oncològics (ODAC) i la FDA van reconèixer que les millores en la supervivència, la qualitat de vida, la funció física i els símptomes relacionats amb el tumor no eren consistents amb les correlacions de l'ORR. En els assajos clínics oncològics, la SG és un millor criteri d'avaluació clínic per mesurar el benefici clínic directe. No obstant això, l'ORR continua sent un criteri d'avaluació clínic alternatiu comú quan es considera l'aprovació accelerada de fàrmacs contra el càncer. En els assajos d'un sol braç en pacients amb tumors refractaris, l'ORR també es considera específicament com el criteri d'avaluació clínic principal.
Entre 1990 i 1999, el 30% dels assajos clínics amb fàrmacs contra el càncer aprovats per la FDA van utilitzar la SG com a criteri d'avaluació clínic principal. A mesura que les teràpies dirigides han evolucionat, els criteris d'avaluació clínics principals utilitzats per avaluar els fàrmacs contra el càncer també han canviat. Entre 2006 i 2011, aquest nombre va baixar al 14,5%. A mesura que el nombre d'assajos clínics amb la SG com a criteri d'avaluació principal ha disminuït, l'ús de criteris d'avaluació compostos com la PFS i la DFS s'ha tornat més freqüent. Les restriccions de finançament i de temps estan impulsant aquest canvi, ja que la SG requereix assajos més llargs i més pacients que la PFS i la DFS. Entre 2010 i 2020, el 42% dels assajos controlats aleatoris (ECA) en oncologia tenen la PFS com a criteri d'avaluació principal. El 67% dels fàrmacs antitumorals aprovats per la FDA entre 2008 i 2012 es basaven en criteris d'avaluació alternatius, el 31% dels quals es basaven en la PFS o la DFS. La FDA ara reconeix els beneficis clínics de la survie sense progressió (DFS) i la survie sense progressió (PFS) i permet que s'utilitzin com a criteris d'avaluació primaris en assajos que busquen l'aprovació reguladora. La FDA també va anunciar que la PFS i altres criteris d'avaluació alternatius es poden utilitzar per accelerar l'aprovació de fàrmacs per a malalties greus o potencialment mortals.
Els criteris d'avaluació evolucionaran no només a mesura que es desenvolupin noves teràpies, sinó també a mesura que millorin els mètodes d'imatge i de proves de laboratori. Això s'evidencia amb la substitució dels criteris de l'Organització Mundial de la Salut (OMS) pels criteris RECIST per a l'Avaluació de l'Eficàcia en Tumors Sòlids (RECIST). A mesura que els clínics aprenguin més sobre els tumors, és possible que els pacients que abans es consideraven estables tinguin micrometàstasis en el futur. En el futur, és possible que alguns criteris d'avaluació ja no s'apliquin i que en sorgeixin de nous per accelerar l'aprovació de fàrmacs de manera segura. L'auge de la immunoteràpia, per exemple, ha portat al desenvolupament de noves directrius d'avaluació com ara irRECIST i iRECIST.
Visió general del punt final compost
Els criteris d'avaluació compostos s'utilitzen àmpliament en estudis clínics, especialment en oncologia i cardiologia. Els criteris d'avaluació compostos milloren la potència estadística augmentant el nombre d'esdeveniments, reduint la mida de la mostra necessària, el temps de seguiment i el finançament.
El criteri d'avaluació compost més utilitzat en cardiologia són els esdeveniments cardiovasculars adversos majors (MACE). En oncologia, la PFS i la DFS sovint s'utilitzen com a indicadors de la supervivència global (SG). La PFS es defineix com el temps des de l'aleatorització fins a la progressió de la malaltia o la mort. La progressió de tumors sòlids se sol definir segons les pautes RECIST 1.1, incloent-hi la presència de noves lesions i l'augment de les lesions diana. La supervivència lliure d'esdeveniments (SLE), la DFS i la supervivència lliure de recaiguda (SRL) també són criteris d'avaluació compostos comuns. La SLE s'utilitza en assajos de teràpia neoadjuvant i la DFS s'utilitza en estudis clínics de teràpia adjuvant.
Diferents efectes en diferents teràpies sobre els criteris d'avaluació dels compostos
Informar només dels resultats compostos també pot portar a suposar que l'efecte del tractament s'aplica a cada esdeveniment component, cosa que no és necessàriament certa. Una suposició clau en l'ús de criteris d'avaluació compostos és que el tractament alterarà els components de manera similar. Tanmateix, els efectes de la teràpia antitumoral sobre variables com el creixement del tumor primari, la metàstasi i la mortalitat de vegades van en la direcció oposada. Per exemple, un fàrmac altament tòxic pot reduir la propagació tumoral però augmentar la mortalitat. Aquest va ser el cas de l'assaig BELLINI en pacients amb mieloma múltiple recaigut/refractari, on la PFS va millorar però la OS va ser menor a causa de taxes d'infecció relacionades amb el tractament més elevades.
A més, hi ha dades preclíniques que suggereixen que l'ús de quimioteràpia per reduir el tumor primari accelera la propagació a distància en alguns casos, ja que la quimioteràpia selecciona cèl·lules mare que tenen més probabilitats de desencadenar metàstasi. És poc probable que la hipòtesi de la direccionalitat es compleixi quan hi ha un gran nombre d'esdeveniments en el criteri d'avaluació compost, com és el cas d'algunes definicions de PFS, EFS i DFS. Per exemple, els assajos de teràpia de trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques al·logèniques sovint utilitzen un criteri d'avaluació compost que inclou la mort, la recurrència del càncer i la malaltia de l'empelt contra l'hoste (GVHD), coneguda com a RFS lliure de GVHD (GRFS). Les teràpies que redueixen la incidència de GVHD poden augmentar la taxa de recurrència del càncer i viceversa. En aquest cas, les taxes de GVHD i de recaiguda s'han d'analitzar per separat per mesurar amb precisió la relació risc-benefici del tractament.
L'informe rutinari de diferents taxes d'esdeveniments per a resultats complexos garanteix que els efectes del tractament sobre cada component siguin en la mateixa direcció; qualsevol "heterogeneïtat qualitativa" (és a dir, diferències en la direccionalitat) condueix a un ús ineficaç de criteris d'avaluació compostos.
L'EMA recomana "una anàlisi individual dels tipus d'esdeveniments individuals mitjançant taules resum descriptives i, si escau, una anàlisi de risc competitiu per explorar l'impacte del tractament en cada esdeveniment". Tanmateix, a causa de la insuficient potència estadística de molts estudis, no es van poder detectar diferències significatives en els esdeveniments components dels resultats compostos.
Manca de transparència en la notificació d'esdeveniments de punt final compost
En els assajos cardiològics, és una pràctica habitual proporcionar la incidència de cada esdeveniment component (com ara ictus, infart de miocardi, hospitalització i mort) juntament amb el criteri d'avaluació compost MACE. Tanmateix, per a la PFS i altres criteris d'avaluació compostos en assajos clínics oncològics, aquest criteri no s'aplica. Una anàlisi de 10 estudis recents publicats en cinc revistes oncològiques importants que utilitzaven la PFS com a criteri d'avaluació va trobar que només tres (6%) van informar de morts i esdeveniments de progressió de la malaltia; només un estudi va distingir entre progressió local i metàstasi a distància. A més, un estudi va distingir entre progressió local i a distància, però no va proporcionar el nombre de morts abans que la malaltia progressés.
Les raons de les diferències en els estàndards d'informe per als criteris d'avaluació compostos en cardiologia i oncologia no estan clares. Una possibilitat és que els criteris d'avaluació compostos com la PFS i la DFS siguin indicadors d'eficàcia. Els MACE es van originar a partir de resultats de seguretat i es van utilitzar per primera vegada en l'estudi de complicacions de la intervenció coronària percutània. Les agències reguladores tenen estàndards elevats per informar dels resultats de seguretat, per la qual cosa cal una documentació detallada dels esdeveniments adversos en els assajos clínics. Quan els MACE es van utilitzar àmpliament com a criteri d'avaluació d'eficàcia, pot haver-se convertit en una pràctica habitual proporcionar quantitats de cada esdeveniment. Una altra raó per als diferents estàndards d'informe és que la PFS es considera un conjunt d'esdeveniments similars, mentre que els MACE es consideren un conjunt d'esdeveniments diferents (per exemple, ictus vs. infart de miocardi). Tanmateix, el creixement tumoral primari i les metàstasis a distància difereixen significativament, especialment pel que fa a l'impacte clínic. Totes aquestes explicacions són especulatives, però òbviament cap d'elles justifica un informe incomplet. Per als assajos oncològics que utilitzen criteris d'avaluació compostos, especialment quan el criteri d'avaluació compost és el criteri d'avaluació principal o s'utilitza amb finalitats reguladores, i quan el criteri d'avaluació compost és present com a criteri d'avaluació secundari, la notificació transparent d'esdeveniments de components ha de convertir-se en la norma.
Data de publicació: 23 de desembre de 2023