Sota l'ombra de la pandèmia de la Covid-19, la salut pública mundial s'enfronta a reptes sense precedents. Tanmateix, és precisament en una crisi com aquesta que la ciència i la tecnologia han demostrat el seu enorme potencial i poder. Des de l'esclat de l'epidèmia, la comunitat científica mundial i els governs han cooperat estretament per promoure el ràpid desenvolupament i la promoció de vacunes, aconseguint resultats notables. No obstant això, qüestions com la distribució desigual de les vacunes i la insuficient voluntat pública de rebre vacunacions encara afecten la lluita mundial contra la pandèmia.
Abans de la pandèmia de la Covid-19, la grip de 1918 va ser el brot de malaltia infecciosa més greu de la història dels Estats Units, i el nombre de morts causades per aquesta pandèmia de la Covid-19 va ser gairebé el doble que el de la grip de 1918. La pandèmia de la Covid-19 ha impulsat un progrés extraordinari en el camp de les vacunes, proporcionant vacunes segures i efectives per a la humanitat i demostrant la capacitat de la comunitat mèdica per respondre ràpidament als principals reptes davant les necessitats urgents de salut pública. És preocupant que hi hagi un estat fràgil en el camp de les vacunes nacional i mundial, incloent-hi qüestions relacionades amb la distribució i l'administració de vacunes. La tercera experiència és que les associacions entre empreses privades, governs i el món acadèmic són crucials per promoure el ràpid desenvolupament de la vacuna de primera generació contra la Covid-19. A partir d'aquestes lliçons apreses, l'Autoritat de Recerca i Desenvolupament Biomèdic Avançat (BARDA) busca suport per al desenvolupament d'una nova generació de vacunes millorades.
El projecte NextGen és una iniciativa de 5.000 milions de dòlars finançada pel Departament de Salut i Serveis Humans que té com a objectiu desenvolupar la propera generació de solucions sanitàries per a la Covid-19. Aquest pla donarà suport a assaigs de fase 2b, doble cec i controlats amb fàrmacs actius, per avaluar la seguretat, l'eficàcia i la immunogenicitat de les vacunes experimentals en relació amb les vacunes aprovades en diferents poblacions ètniques i racials. Esperem que aquestes plataformes de vacunes siguin aplicables a altres vacunes contra malalties infeccioses, cosa que els permetrà respondre ràpidament a futures amenaces per a la salut i la seguretat. Aquests experiments implicaran múltiples consideracions.
El criteri d'avaluació principal de l'assaig clínic de fase 2b proposat és una millora de l'eficàcia de la vacuna de més del 30% durant un període d'observació de 12 mesos en comparació amb les vacunes ja aprovades. Els investigadors avaluaran l'eficàcia de la nova vacuna en funció del seu efecte protector contra la Covid-19 simptomàtica; A més, com a criteri d'avaluació secundari, els participants es faran proves d'autoanàlisi amb hisops nasals setmanalment per obtenir dades sobre infeccions asimptomàtiques. Les vacunes actualment disponibles als Estats Units es basen en antígens de proteïnes espícula i s'administren per injecció intramuscular, mentre que la propera generació de vacunes candidates es basarà en una plataforma més diversa, que inclou gens de proteïnes espícula i regions més conservades del genoma del virus, com ara gens que codifiquen la nucleocàpsida, la membrana o altres proteïnes no estructurals. La nova plataforma pot incloure vacunes de vector viral recombinant que utilitzen vectors amb/sense capacitat de replicació i que contenen gens que codifiquen proteïnes estructurals i no estructurals del SARS-CoV-2. La vacuna d'ARNm autoamplificant (samRNA) de segona generació és una forma tecnològica emergent de ràpida emergència que es pot avaluar com a solució alternativa. La vacuna samRNA codifica replicases que porten seqüències immunogèniques seleccionades en nanopartícules lipídiques per desencadenar respostes immunitàries adaptatives precises. Els possibles avantatges d'aquesta plataforma inclouen dosis d'ARN més baixes (que poden reduir la reactivitat), respostes immunitàries més duradores i vacunes més estables a temperatures de refrigeració.
La definició de correlació de protecció (CoP) és una resposta immunitària humoral i cel·lular adaptativa específica que pot proporcionar protecció contra la infecció o reinfecció amb patògens específics. L'assaig de fase 2b avaluarà les possibles CoP de la vacuna contra la Covid-19. Per a molts virus, inclosos els coronavirus, determinar la CoP sempre ha estat un repte perquè múltiples components de la resposta immunitària treballen conjuntament per inactivar el virus, inclosos anticossos neutralitzants i no neutralitzants (com ara anticossos d'aglutinació, anticossos de precipitació o anticossos de fixació del complement), anticossos d'isotips, cèl·lules T CD4+ i CD8+, funció efectora Fc d'anticossos i cèl·lules de memòria. De manera més complexa, el paper d'aquests components en la resistència al SARS-CoV-2 pot variar segons el lloc anatòmic (com ara la circulació, el teixit o la superfície de la mucosa respiratòria) i el criteri d'avaluació considerat (com ara una infecció asimptomàtica, una infecció simptomàtica o una malaltia greu).
Tot i que identificar la CoP continua sent un repte, els resultats dels assajos de vacunes prèvies a l'aprovació poden ajudar a quantificar la relació entre els nivells d'anticossos neutralitzants circulants i l'eficàcia de la vacuna. Identifiqueu diversos beneficis de la CoP. Una CoP completa pot fer que els estudis de pont immunitari sobre noves plataformes de vacunes siguin més ràpids i rendibles que els grans assajos controlats amb placebo, i ajudar a avaluar la capacitat protectora de la vacuna en poblacions no incloses en els assajos d'eficàcia de les vacunes, com ara els nens. La determinació de la CoP també pot avaluar la durada de la immunitat després de la infecció amb noves soques o la vacunació contra noves soques, i ajudar a determinar quan calen dosis de reforç.
La primera variant d'Omicron va aparèixer el novembre de 2021. En comparació amb la soca original, té aproximadament 30 aminoàcids substituïts (inclosos 15 aminoàcids de la proteïna espiga) i, per tant, està designada com a variant preocupant. En l'epidèmia anterior causada per múltiples variants de COVID-19 com ara alfa, beta, delta i kappa, l'activitat neutralitzant dels anticossos produïts per infecció o vacunació contra la variant d'Omicjon es va reduir, cosa que va fer que Omicjon substituís el virus delta a nivell mundial en poques setmanes. Tot i que la capacitat de replicació d'Omicron a les cèl·lules respiratòries inferiors ha disminuït en comparació amb les soques primerenques, inicialment va provocar un fort augment de les taxes d'infecció. L'evolució posterior de la variant d'Omicron va millorar gradualment la seva capacitat per evadir els anticossos neutralitzants existents, i la seva activitat d'unió als receptors de l'enzim convertidor d'angiotensina 2 (ACE2) també va augmentar, cosa que va provocar un augment de la taxa de transmissió. Tanmateix, la greu càrrega d'aquestes soques (inclosa la descendència JN.1 de BA.2.86) és relativament baixa. La immunitat no humoral pot ser la raó de la menor gravetat de la malaltia en comparació amb transmissions anteriors. La supervivència dels pacients de Covid-19 que no van produir anticossos neutralitzants (com els que tenen deficiència de cèl·lules B induïda pel tractament) destaca encara més la importància de la immunitat cel·lular.
Aquestes observacions indiquen que els limfòcits T de memòria específics d'antigen es veuen menys afectats per mutacions d'escapament de proteïnes espícula en soques mutants en comparació amb els anticossos. Els limfòcits T de memòria semblen ser capaços de reconèixer epítops peptídics altament conservats en dominis d'unió al receptor de proteïnes espícula i altres proteïnes estructurals i no estructurals codificades per virus. Aquest descobriment pot explicar per què les soques mutants amb menor sensibilitat als anticossos neutralitzants existents poden estar associades a una malaltia més lleu i assenyalar la necessitat de millorar la detecció de respostes immunitàries mediades per limfòcits T.
El tracte respiratori superior és el primer punt de contacte i entrada de virus respiratoris com els coronavirus (l'epiteli nasal és ric en receptors ACE2), on es produeixen tant respostes immunitàries innates com adaptatives. Les vacunes intramusculars disponibles actualment tenen una capacitat limitada per induir respostes immunitàries mucosals fortes. En poblacions amb taxes de vacunació elevades, la prevalença contínua de la soca variant pot exercir una pressió selectiva sobre la soca variant, augmentant la probabilitat d'escapament immunitari. Les vacunes mucosals poden estimular tant les respostes immunitàries mucosals respiratòries locals com les respostes immunitàries sistèmiques, limitant la transmissió comunitària i convertint-les en una vacuna ideal. Altres vies de vacunació inclouen la intradèrmica (pegat de micromatriu), oral (comprimit), intranasal (esprai o gota) o inhalació (aerosol). L'aparició de vacunes sense agulla pot reduir la vacil·lació envers les vacunes i augmentar la seva acceptació. Independentment de l'enfocament adoptat, simplificar la vacunació reduirà la càrrega dels treballadors sanitaris, millorant així l'accessibilitat a les vacunes i facilitant futures mesures de resposta a pandèmies, especialment quan calgui implementar programes de vacunació a gran escala. L'eficàcia de les vacunes de reforç de dosi única utilitzant comprimits de vacuna amb recobriment entèric i temperatura estable i vacunes intranasals s'avaluarà mitjançant l'avaluació de les respostes d'IgA específiques d'antigen en els tractes gastrointestinal i respiratori.
En els assajos clínics de fase 2b, el seguiment acurat de la seguretat dels participants és tan important com la millora de l'eficàcia de la vacuna. Recopilarem i analitzarem sistemàticament dades de seguretat. Tot i que la seguretat de les vacunes contra la Covid-19 ha estat ben demostrada, es poden produir reaccions adverses després de qualsevol vacunació. En l'assaig NextGen, aproximadament 10.000 participants se sotmetran a una avaluació del risc de reaccions adverses i seran assignats aleatòriament per rebre la vacuna de prova o una vacuna autoritzada en una proporció 1:1. Una avaluació detallada de les reaccions adverses locals i sistèmiques proporcionarà informació important, inclosa la incidència de complicacions com la miocarditis o la pericarditis.
Un repte important al qual s'enfronten els fabricants de vacunes és la necessitat de mantenir capacitats de resposta ràpida; els fabricants han de ser capaços de produir centenars de milions de dosis de vacunes en un termini de 100 dies des del brot, que també és un objectiu establert pel govern. A mesura que la pandèmia s'afebleixi i s'acosti la pausa pandèmica, la demanda de vacunes disminuirà dràsticament i els fabricants s'enfrontaran a reptes relacionats amb la preservació de les cadenes de subministrament, els materials bàsics (enzims, lípids, tampons i nucleòtids) i les capacitats d'ompliment i processament. Actualment, la demanda de vacunes contra la Covid-19 a la societat és inferior a la demanda del 2021, però els processos de producció que operen a una escala menor que la "pandèmia a gran escala" encara han de ser validats per les autoritats reguladores. El desenvolupament clínic posterior també requereix la validació de les autoritats reguladores, que pot incloure estudis de consistència entre lots i posteriors plans d'eficàcia de la Fase 3. Si els resultats de l'assaig de Fase 2b previst són optimistes, reduirà considerablement els riscos relacionats amb la realització d'assajos de Fase 3 i estimularà la inversió privada en aquests assajos, aconseguint així potencialment el desenvolupament comercial.
La durada de l'actual parèntesi epidèmica encara es desconeix, però l'experiència recent suggereix que aquest període no s'hauria de desaprofitar. Aquest període ens ha brindat l'oportunitat d'ampliar la comprensió de la immunologia de les vacunes i reconstruir la confiança en les vacunes per a tantes persones com sigui possible.
Data de publicació: 17 d'agost de 2024