notícies

Els assajos controlats aleatoris (ECA) són el patró d'or per avaluar la seguretat i l'eficàcia d'un tractament. Tanmateix, en alguns casos, l'ECA no és factible, per la qual cosa alguns estudiosos proposen el mètode de dissenyar estudis observacionals segons el principi de l'ECA, és a dir, mitjançant la "simulació d'experiments objectiu", els estudis observacionals es simulen en ECA per millorar-ne la validesa.

Els assajos controlats aleatoris (ECA) són criteris per avaluar la seguretat i l'eficàcia relatives de les intervencions mèdiques. Tot i que les anàlisis de dades observacionals d'estudis epidemiològics i bases de dades mèdiques (incloses les històries clíniques electròniques [HCE] i les dades de reclamacions mèdiques) tenen els avantatges de tenir mostres grans, accés puntual a les dades i la capacitat d'avaluar els efectes del "món real", aquestes anàlisis són propenses a biaixos que minen la força de l'evidència que produeixen. Durant molt de temps, s'ha suggerit dissenyar estudis observacionals d'acord amb els principis de l'ECA per millorar la validesa dels resultats. Hi ha diversos enfocaments metodològics que intenten extreure inferències causals a partir de dades observacionals, i un nombre creixent d'investigadors simulen el disseny d'estudis observacionals amb ECA hipotètics mitjançant la "simulació d'assajos objectiu".

El marc de simulació d'assajos objectiu requereix que el disseny i l'anàlisi dels estudis observacionals siguin coherents amb els ECAT hipotètics que aborden la mateixa pregunta de recerca. Si bé aquest enfocament proporciona un enfocament estructurat per al disseny, l'anàlisi i la presentació d'informes que té el potencial de millorar la qualitat dels estudis observacionals, els estudis realitzats d'aquesta manera encara són propensos a biaixos de múltiples fonts, inclosos els efectes de confusió de covariables no observades. Aquests estudis requereixen elements de disseny detallats, mètodes analítics per abordar els factors de confusió i informes d'anàlisi de sensibilitat.
En estudis que utilitzen l'enfocament de simulació d'assaig objectiu, els investigadors estableixen un RCTS hipotètic que idealment es duria a terme per resoldre un problema de recerca concret i, a continuació, estableixen elements de disseny de l'estudi observacional que siguin coherents amb aquest RCTS de "prova objectiu". Els elements de disseny necessaris inclouen la inclusió de criteris d'exclusió, selecció de participants, estratègia de tractament, assignació de tractament, inici i final del seguiment, mesures de resultats, avaluació d'eficàcia i pla d'anàlisi estadística (SAP). Per exemple, Dickerman et al. van utilitzar un marc de simulació d'assaig objectiu i van aplicar dades de la HCE del Departament d'Afers de Veterans (VA) dels EUA per comparar l'eficàcia de les vacunes BNT162b2 i mRNA-1273 en la prevenció d'infeccions per SARS-CoV-2, hospitalitzacions i morts.

Una clau per a la simulació d'un assaig objectiu és establir el "temps zero", el punt en el temps en què s'avalua l'elegibilitat dels participants, s'assigna el tractament i s'inicia el seguiment. A l'estudi de la vacuna contra la Covid-19 del VA, el temps zero es va definir com la data de la primera dosi de la vacuna. Unificar el temps per determinar l'elegibilitat, assignar el tractament i iniciar el seguiment al temps zero redueix fonts importants de biaix, en particular el biaix de temps immortal en la determinació d'estratègies de tractament després d'iniciar el seguiment i el biaix de selecció en iniciar el seguiment després d'assignar el tractament. Al VA
En l'estudi de la vacuna contra la Covid-19, si els participants van ser assignats al grup de tractament per a l'anàlisi en funció de quan van rebre la segona dosi de la vacuna, i el seguiment es va iniciar en el moment de la primera dosi de la vacuna, hi va haver un biaix no relacionat amb el temps de mort; si el grup de tractament s'assigna en el moment de la primera dosi de la vacuna i el seguiment comença en el moment de la segona dosi de la vacuna, sorgeix un biaix de selecció perquè només s'hi inclouran aquells que van rebre dues dosis de la vacuna.

Les simulacions d'assajos objectiu també ajuden a evitar situacions en què els efectes terapèutics no estan clarament definits, una dificultat comuna en els estudis observacionals. En l'estudi de la vacuna contra la Covid-19 del VA, els investigadors van emparellar els participants en funció de les característiques basals i van avaluar l'eficàcia del tractament en funció de les diferències en el risc de resultat a les 24 setmanes. Aquest enfocament defineix explícitament les estimacions d'eficàcia com a diferències en els resultats de la Covid-19 entre poblacions vacunades amb característiques basals equilibrades, similar a les estimacions d'eficàcia dels ECA per al mateix problema. Com assenyalen els autors de l'estudi, la comparació dels resultats de dues vacunes similars pot estar menys influenciada per factors de confusió que la comparació dels resultats de persones vacunades i no vacunades.

Fins i tot si els elements s'alineen correctament amb els assajos clínics aleatoris (RCT), la validesa d'un estudi que utilitza un marc de simulació d'assaig objectiu depèn de la selecció de supòsits, els mètodes de disseny i anàlisi, i la qualitat de les dades subjacents. Tot i que la validesa dels resultats dels ECA també depèn de la qualitat del disseny i l'anàlisi, els resultats dels estudis observacionals també es veuen amenaçats per factors de confusió. Com a estudis no aleatoris, els estudis observacionals no són immunes a factors de confusió com els RCT, i els participants i els clínics no són cecs, cosa que pot afectar l'avaluació dels resultats i els resultats de l'estudi. En l'estudi de la vacuna contra la Covid-19 del VA, els investigadors van utilitzar un enfocament d'aparellament per equilibrar la distribució de les característiques basals dels dos grups de participants, incloent-hi l'edat, el sexe, l'ètnia i el grau d'urbanització on vivien. Les diferències en la distribució d'altres característiques, com ara l'ocupació, també poden estar associades amb el risc d'infecció per Covid-19 i seran factors de confusió residuals.

Molts estudis que utilitzen mètodes de simulació d'assajos objectiu utilitzen "dades del món real" (RWD), com ara les dades de l'EHR. Els beneficis de l'RWD inclouen ser puntual, escalable i reflectir els patrons de tractament en l'atenció convencional, però s'han de ponderar amb els problemes de qualitat de les dades, com ara dades que falten, identificació i definició inexactes i inconsistents de les característiques i els resultats dels participants, administració inconsistent del tractament, freqüència diferent de les avaluacions de seguiment i la pèrdua d'accés a causa de la transferència de participants entre diferents sistemes sanitaris. L'estudi de VA va utilitzar dades d'un únic EHR, cosa que va mitigar les nostres preocupacions sobre les inconsistències de les dades. Tanmateix, la confirmació i la documentació incompletes dels indicadors, incloses les comorbiditats i els resultats, continua sent un risc.
La selecció de participants en mostres analítiques sovint es basa en dades retrospectives, cosa que pot conduir a un biaix de selecció en excloure persones amb informació de referència que falta. Si bé aquests problemes no són exclusius dels estudis observacionals, són fonts de biaix residual que les simulacions d'assajos objectiu no poden abordar directament. A més, els estudis observacionals sovint no estan preregistrats, cosa que agreuja problemes com la sensibilitat del disseny i el biaix de publicació. Com que diferents fonts de dades, dissenys i mètodes d'anàlisi poden donar resultats molt diferents, el disseny de l'estudi, el mètode d'anàlisi i la base de selecció de la font de dades han d'estar predeterminats.

Hi ha directrius per dur a terme i presentar estudis utilitzant el marc de simulació d'assajos objectiu que milloren la qualitat de l'estudi i garanteixen que l'informe sigui prou detallat perquè el lector el pugui avaluar críticament. En primer lloc, els protocols de recerca i el SAP s'han de preparar amb antelació abans de l'anàlisi de dades. El SAP ha d'incloure mètodes estadístics detallats per abordar el biaix degut a factors de confusió, així com anàlisis de sensibilitat per avaluar la robustesa dels resultats respecte a les principals fonts de biaix com ara factors de confusió i dades que falten.

Les seccions de títol, resum i mètodes han de deixar clar que el disseny de l'estudi és un estudi observacional per evitar confusions amb els assaigs clínics aleatoris (RCT), i han de distingir entre els estudis observacionals que s'han dut a terme i els assajos hipotètics que s'intenten simular. L'investigador ha d'especificar mesures de qualitat com ara la font de dades, la fiabilitat i la validesa dels elements de dades i, si és possible, enumerar altres estudis publicats que utilitzen la font de dades. L'investigador també ha de proporcionar una taula que descrigui els elements de disseny de l'assaig objectiu i la seva simulació observacional, així com una indicació clara de quan determinar l'elegibilitat, iniciar el seguiment i assignar el tractament.
En estudis que utilitzen simulacions d'assajos objectiu, on no es pot determinar una estratègia de tractament al començament de l'estudi (com ara estudis sobre la durada del tractament o l'ús de teràpies combinades), s'ha de descriure una resolució del biaix no relacionat amb el temps de mort. Els investigadors han d'informar d'anàlisis de sensibilitat significatives per avaluar la robustesa dels resultats de l'estudi respecte a les fonts clau de biaix, incloent-hi la quantificació de l'impacte potencial dels factors de confusió discrets i l'exploració dels canvis en els resultats quan els elements clau del disseny estan establerts d'una altra manera. L'ús de resultats de control negatiu (resultats fortament no relacionats amb l'exposició preocupant) també pot ajudar a quantificar el biaix residual.

Tot i que els estudis observacionals poden analitzar problemes que poden no ser possibles de dur a terme estudis aleatoris controlats (RCTS) i poden aprofitar l'RWD, els estudis observacionals també tenen moltes fonts potencials de biaix. El marc de simulació d'assaigs objectiu intenta abordar alguns d'aquests biaixos, però s'ha de simular i informar amb cura. Com que els factors de confusió poden conduir a biaix, s'han de realitzar anàlisis de sensibilitat per avaluar la robustesa dels resultats enfront dels factors de confusió no observats, i els resultats s'han d'interpretar per tenir en compte els canvis en els resultats quan es fan altres suposicions sobre els factors de confusió. El marc de simulació d'assaigs objectiu, si s'implementa rigorosament, pot ser un mètode útil per establir sistemàticament dissenys d'estudis observacionals, però no és una panacea.