notícies

L'efecte placebo es refereix a la sensació de millora de la salut en el cos humà a causa d'expectatives positives en rebre un tractament ineficaç, mentre que l'efecte antiplacebo corresponent és la disminució de l'eficàcia causada per expectatives negatives en rebre fàrmacs actius o l'aparició d'efectes secundaris a causa d'expectatives negatives en rebre placebo, que poden conduir al deteriorament de la condició. Són habituals en el tractament i la investigació clínica, i poden afectar l'eficàcia i els resultats dels pacients.

L'efecte placebo i l'efecte antiplacebo són els efectes generats per les expectatives positives i negatives dels pacients sobre el seu propi estat de salut, respectivament. Aquests efectes poden produir-se en diversos entorns clínics, com ara l'ús de fàrmacs actius o placebo per al tractament en la pràctica clínica o assajos clínics, l'obtenció del consentiment informat, el subministrament d'informació mèdica relacionada i la realització d'activitats de promoció de la salut pública. L'efecte placebo condueix a resultats favorables, mentre que l'efecte antiplacebo condueix a resultats nocius i perillosos.

Les diferències en la resposta al tractament i els símptomes de presentació entre diferents pacients es poden atribuir parcialment als efectes placebo i antiplacebo. En la pràctica clínica, la freqüència i la intensitat dels efectes placebo són difícils de determinar, mentre que en condicions experimentals, el rang de freqüència i intensitat dels efectes placebo és ampli. Per exemple, en molts assajos clínics doble cecs per al tractament del dolor o les malalties mentals, la resposta al placebo és similar a la dels fàrmacs actius, i fins a un 19% dels adults i un 26% dels participants ancians que van rebre placebo van informar d'efectes secundaris. A més, en els assajos clínics, fins a 1/4 dels pacients que van rebre placebo van deixar de prendre la medicació a causa d'efectes secundaris, cosa que suggereix que l'efecte antiplacebo pot conduir a la interrupció del fàrmac actiu o a un mal compliment.

Els mecanismes neurobiològics dels efectes placebo i antiplacebo
S'ha demostrat que l'efecte placebo està associat amb l'alliberament de moltes substàncies, com ara opioides endògens, cannabinoides, dopamina, oxitocina i vasopressina. L'acció de cada substància està dirigida al sistema diana (és a dir, dolor, moviment o sistema immunitari) i a malalties (com l'artritis o la malaltia de Parkinson). Per exemple, l'alliberament de dopamina està implicat en l'efecte placebo en el tractament de la malaltia de Parkinson, però no en l'efecte placebo en el tractament del dolor crònic o agut.

S'ha demostrat que l'exacerbació del dolor causada per la suggestió verbal en l'experiment (un efecte antiplacebo) està mediada pel neuropèptid colecistocinina i pot ser bloquejada per la proglutamida (que és un antagonista dels receptors de tipus A i tipus B de la colecistocinina). En individus sans, aquesta hiperalgèsia induïda pel llenguatge s'associa amb un augment de l'activitat de l'eix hipotalàmic-hipofisari-adrenal. El fàrmac benzodiazepínic diazepam pot antagonitzar la hiperalgèsia i la hiperactivitat de l'eix hipotalàmic-hipofisari-adrenal, cosa que suggereix que l'ansietat està implicada en aquests efectes antiplacebo. Tanmateix, l'alanina pot bloquejar la hiperalgèsia, però no pot bloquejar la hiperactivitat de l'eix hipotalàmic-hipofisari-adrenal, cosa que suggereix que el sistema de colecistocinina està implicat en la part d'hiperalgèsia de l'efecte antiplacebo, però no en la part d'ansietat. La influència de la genètica en els efectes placebo i antiplacebo s'associa amb haplotips de polimorfismes de nucleòtid únic en gens de dopamina, opioides i cannabinoides endògens.

Una metaanàlisi a nivell de participant de 20 estudis de neuroimatge funcional amb 603 participants sans va mostrar que l'efecte placebo associat amb el dolor només tenia un petit impacte en les manifestacions d'imatge funcional relacionades amb el dolor (anomenades signatures de dolor neurogènic). L'efecte placebo pot tenir un paper en diversos nivells de les xarxes cerebrals, que promouen les emocions i el seu impacte en les experiències de dolor subjectiu multifactorial. Les imatges del cervell i la medul·la espinal mostren que l'efecte antiplacebo condueix a un augment en la transmissió del senyal de dolor des de la medul·la espinal fins al cervell. En l'experiment per provar la resposta dels participants a les cremes placebo, aquestes cremes es van descriure com a causants de dolor i es van etiquetar com a de preu elevat o baix. Els resultats van mostrar que les regions de transmissió del dolor al cervell i la medul·la espinal es van activar quan les persones esperaven experimentar un dolor més intens després de rebre tractament amb cremes de preu elevat. De la mateixa manera, alguns experiments han provat el dolor induït per la calor que pot ser alleujat pel potent fàrmac opioide remifentanil; Entre els participants que creien que s'havia interromput el remifentanil, es va activar l'hipocamp i l'efecte antiplacebo va bloquejar l'eficàcia del fàrmac, cosa que suggereix que l'estrès i la memòria estaven implicats en aquest efecte.

Expectatives, pistes lingüístiques i efectes del marc de treball
Els esdeveniments moleculars i els canvis en la xarxa neuronal subjacent als efectes placebo i antiplacebo estan mediats pels seus resultats futurs esperats o previsibles. Si l'expectativa es pot fer realitat, s'anomena expectativa; Les expectatives es poden mesurar i influenciar pels canvis en la percepció i la cognició. Les expectatives es poden generar de diverses maneres, incloent-hi experiències prèvies d'efectes i efectes secundaris dels fàrmacs (com ara efectes analgèsics després de la medicació), instruccions verbals (com ara ser informat que un determinat medicament pot alleujar el dolor) o observacions socials (com ara observar directament l'alleujament dels símptomes en altres persones després de prendre el mateix medicament). Tanmateix, algunes expectatives i efectes placebo i antiplacebo no es poden fer realitat. Per exemple, podem induir condicionalment respostes immunosupressores en pacients sotmesos a un trasplantament de ronyó. El mètode de prova és aplicar estímuls neutres prèviament aparellats amb immunosupressors als pacients. L'ús d'estimulació neutra per si sola també redueix la proliferació de cèl·lules T.

En entorns clínics, les expectatives es veuen influenciades per la manera com es descriuen els fàrmacs o el "marc" utilitzat. Després de la cirurgia, en comparació amb l'administració amb emmascarament on el pacient desconeix el moment de l'administració, si el tractament que rebrà mentre administra morfina indica que pot alleujar eficaçment el dolor, aportarà beneficis significatius. Les indicacions directes sobre els efectes secundaris també poden ser autocomplaents. Un estudi va incloure pacients tractats amb betabloquejant atenolol per a malalties cardíaques i hipertensió, i els resultats van mostrar que la incidència d'efectes secundaris sexuals i disfunció erèctil va ser del 31% en pacients que van ser informats intencionadament dels possibles efectes secundaris, mentre que la incidència va ser només del 16% en pacients que no van ser informats dels efectes secundaris. De la mateixa manera, entre els pacients que van prendre finasterida a causa d'un augment benigne de la pròstata, el 43% dels pacients que van ser informats explícitament dels efectes secundaris sexuals van experimentar efectes secundaris, mentre que entre els pacients que no van ser informats dels efectes secundaris sexuals, aquesta proporció va ser del 15%. Un estudi va incloure pacients amb asma que van inhalar solució salina nebulitzada i se'ls va informar que estaven inhalant al·lèrgens. Els resultats van mostrar que aproximadament la meitat dels pacients van experimentar dificultats respiratòries, augment de la resistència a les vies respiratòries i disminució de la capacitat pulmonar. Entre els pacients d'asma que van inhalar broncoconstrictors, aquells que van ser informats de l'ús de broncoconstrictors van experimentar més dificultat respiratòria i resistència a les vies respiratòries greus que aquells que van ser informats de broncodilatadors.

A més, les expectatives induïdes pel llenguatge poden causar símptomes específics com ara dolor, picor i nàusees. Després de la suggestió del llenguatge, els estímuls relacionats amb el dolor de baixa intensitat es poden percebre com a dolor d'alta intensitat, mentre que els estímuls tàctils es poden percebre com a dolor. A més d'induir o exacerbar els símptomes, les expectatives negatives també poden reduir l'eficàcia dels fàrmacs actius. Si es transmet als pacients la informació falsa que la medicació exacerbarà en lloc d'alleujar el dolor, es pot bloquejar l'efecte dels analgèsics locals. Si el rizitriptan, agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina, s'etiqueta erròniament com a placebo, pot reduir la seva eficàcia en el tractament dels atacs de migranya; de la mateixa manera, les expectatives negatives també poden reduir l'efecte analgèsic dels fàrmacs opioides sobre el dolor induït experimentalment.

Mecanismes d'aprenentatge en els efectes placebo i antiplacebo
Tant l'aprenentatge com el condicionament clàssic estan implicats en els efectes placebo i antiplacebo. En moltes situacions clíniques, els estímuls neutres prèviament associats amb els efectes beneficiosos o nocius dels fàrmacs mitjançant el condicionament clàssic poden produir beneficis o efectes secundaris sense l'ús de fàrmacs actius en el futur.

Per exemple, si els senyals ambientals o gustatius s'aparellen repetidament amb la morfina, els mateixos senyals utilitzats amb placebo en lloc de morfina encara poden produir efectes analgèsics. En pacients amb psoriasi que van rebre ús a intervals de glucocorticoides en dosis reduïdes i placebo (l'anomenat placebo que allarga la dosi), la taxa de recurrència de la psoriasi va ser similar a la dels pacients que van rebre tractament amb glucocorticoides a dosi completa. En el grup de control de pacients que van rebre el mateix règim de reducció de corticosteroides però no van rebre placebo a intervals, la taxa de recurrència va ser fins a tres vegades superior a la del grup de tractament amb placebo amb continuació de la dosi. S'han reportat efectes de condicionament similars en el tractament de l'insomni crònic i en l'ús d'amfetamines per a nens amb trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat.

Les experiències de tractament prèvies i els mecanismes d'aprenentatge també impulsen l'efecte antiplacebo. Entre les dones que reben quimioteràpia a causa del càncer de mama, el 30% d'elles hauran esperat nàusees després de l'exposició a senyals ambientals (com ara anar a l'hospital, reunir-se amb personal mèdic o entrar en una habitació similar a la sala d'infusió) que eren neutres abans de l'exposició però que havien estat associades amb la infusió. Els nounats que s'han sotmès a venopuncions repetides mostren immediatament plors i dolor durant la neteja de la pell amb alcohol abans de la venopunció. Mostrar al·lèrgens en recipients segellats a pacients amb asma pot desencadenar atacs d'asma. Si un líquid amb una olor específica però sense efectes biològics beneficiosos s'ha combinat prèviament amb un fàrmac actiu amb efectes secundaris significatius (com ara antidepressius tricíclics), l'ús d'aquest líquid amb un placebo també pot induir efectes secundaris. Si els senyals visuals (com ara la llum i les imatges) s'han combinat prèviament amb dolor induït experimentalment, l'ús d'aquests senyals visuals per si sols també pot induir dolor en el futur.

Conèixer les experiències dels altres també pot conduir a efectes placebo i antiplacebo. Veure l'alleujament del dolor dels altres també pot causar un efecte analgèsic placebo, que és similar en magnitud a l'efecte analgèsic rebut per un mateix abans del tractament. Hi ha proves experimentals que suggereixen que l'entorn social i la demostració poden induir efectes secundaris. Per exemple, si els participants veuen altres persones informar dels efectes secundaris d'un placebo, informen de dolor després d'utilitzar una pomada inactiva o inhalen aire interior descrit com a "potencialment tòxic", també pot conduir a efectes secundaris en participants exposats al mateix placebo, pomada inactiva o aire interior.

Els mitjans de comunicació de masses i els informes dels mitjans no professionals, la informació obtinguda d'Internet i el contacte directe amb altres persones simptomàtiques poden promoure la reacció antiplacebo. Per exemple, la taxa de notificació de reaccions adverses a les estatines està correlacionada amb la intensitat dels informes negatius sobre les estatines. Hi ha un exemple particularment viu on el nombre d'esdeveniments adversos notificats va augmentar 2000 vegades després que els informes negatius dels mitjans de comunicació i la televisió assenyalessin canvis nocius en la fórmula d'un fàrmac tiroïdal i només involucressin símptomes específics esmentats als informes negatius. De la mateixa manera, després que la promoció pública porti els residents de la comunitat a creure erròniament que estan exposats a substàncies tòxiques o residus perillosos, la incidència dels símptomes atribuïts a l'exposició imaginària augmenta.

L'impacte dels efectes placebo i antiplacebo en la recerca i la pràctica clínica
Pot ser útil determinar qui és propens als efectes placebo i antiplacebo al començament del tractament. Actualment es coneixen algunes característiques relacionades amb aquestes respostes, però futures investigacions poden proporcionar millors proves empíriques per a aquestes característiques. L'optimisme i la susceptibilitat a la suggestió no semblen estar estretament relacionats amb la resposta al placebo. Hi ha proves que suggereixen que l'efecte antiplacebo és més probable que es produeixi en pacients que estan més ansiosos, han experimentat prèviament símptomes de raons mèdiques desconegudes o tenen un malestar psicològic significatiu entre els que prenen fàrmacs actius. Actualment no hi ha proves clares sobre el paper del gènere en els efectes placebo o antiplacebo. Les imatges, el risc multigènic, els estudis d'associació de tot el genoma i els estudis de bessons poden ajudar a dilucidar com els mecanismes cerebrals i la genètica condueixen a canvis biològics que serveixen de base per als efectes placebo i antiplacebo.

La interacció entre pacients i metges clínics pot afectar la probabilitat d'efectes placebo i els efectes secundaris reportats després de rebre placebo i fàrmacs actius. S'ha demostrat que la confiança dels pacients en els metges clínics i la seva bona relació, així com la comunicació honesta entre pacients i metges, alleugen els símptomes. Per tant, els pacients que creuen que els metges són empàtics i informen de símptomes de refredat comú són més lleus i de menor durada que els que creuen que els metges no són empàtics; els pacients que creuen que els metges són empàtics també experimenten una disminució dels indicadors objectius d'inflamació, com ara la interleucina-8 i el recompte de neutròfils. Les expectatives positives dels metges clínics també tenen un paper en l'efecte placebo. Un petit estudi que comparava analgèsics anestèsics i el tractament amb placebo després de l'extracció de dents va mostrar que els metges eren conscients que els pacients que rebien analgèsics s'associaven amb un major alleujament del dolor.

Si volem utilitzar l'efecte placebo per millorar els resultats del tractament sense adoptar un enfocament paternalista, una manera és descriure el tractament d'una manera realista però positiva. S'ha demostrat que augmentar les expectatives de beneficis terapèutics millora la resposta del pacient a la morfina, el diazepam, l'estimulació cerebral profunda, l'administració intravenosa de remifentanil, l'administració local de lidocaïna, les teràpies complementàries i integrades (com l'acupuntura) i fins i tot la cirurgia.

Investigar les expectatives dels pacients és el primer pas per incorporar-les a la pràctica clínica. A l'hora d'avaluar els resultats clínics esperats, es pot demanar als pacients que utilitzin una escala de 0 (sense benefici) a 100 (màxim benefici imaginable) per avaluar els beneficis terapèutics esperats. Ajudar els pacients a comprendre les seves expectatives respecte a la cirurgia cardíaca electiva redueix els resultats de discapacitat 6 mesos després de la cirurgia; Proporcionar orientació sobre estratègies d'afrontament als pacients abans de la cirurgia intraabdominal va reduir significativament el dolor postoperatori i la dosi de medicació anestèsica (en un 50%). Les maneres d'utilitzar aquests efectes del marc inclouen no només explicar l'adequació del tractament als pacients, sinó també explicar la proporció de pacients que se'n beneficien. Per exemple, emfatitzar l'eficàcia de la medicació als pacients pot reduir la necessitat d'analgèsics postoperatoris que els pacients poden controlar ells mateixos.

En la pràctica clínica, hi pot haver altres maneres ètiques d'utilitzar l'efecte placebo. Alguns estudis donen suport a l'eficàcia del mètode "placebo obert", que consisteix a administrar un placebo juntament amb el fàrmac actiu i informar honestament els pacients que s'ha demostrat que afegir un placebo millora els efectes beneficiosos del fàrmac actiu, augmentant així la seva eficàcia. A més, és possible mantenir l'eficàcia del fàrmac actiu mitjançant el condicionament mentre es redueix gradualment la dosi. El mètode d'operació específic és emparellar el fàrmac amb senyals sensorials, cosa que és particularment útil per a drogues tòxiques o addictives.

Al contrari, la informació preocupant, les creences errònies, les expectatives pessimistes, les experiències negatives passades, la informació social i l'entorn del tractament poden provocar efectes secundaris i reduir els beneficis del tractament simptomàtic i pal·liatiu. Els efectes secundaris inespecífics dels fàrmacs actius (intermitents, heterogenis, independents de la dosi i amb reproductibilitat poc fiable) són comuns. Aquests efectes secundaris poden provocar una mala adherència dels pacients al pla de tractament (o pla de discontinuació) prescrit pel metge, obligant-los a canviar a un altre medicament o afegir altres medicaments per tractar aquests efectes secundaris. Tot i que necessitem més investigació per determinar una associació clara entre els dos, aquests efectes secundaris inespecífics poden ser causats per l'efecte antiplacebo.

Pot ser útil explicar els efectes secundaris al pacient i, alhora, destacar-ne els beneficis. També pot ser útil descriure els efectes secundaris d'una manera comprensiva en lloc d'enganyosa. Per exemple, explicar als pacients la proporció de pacients sense efectes secundaris, en lloc de la proporció de pacients amb efectes secundaris, pot reduir la incidència d'aquests efectes secundaris.

Els metges tenen l'obligació d'obtenir un consentiment informat vàlid dels pacients abans d'implementar el tractament. Com a part del procés de consentiment informat, els metges han de proporcionar informació completa per ajudar els pacients a prendre decisions informades. Els metges han d'explicar de manera clara i precisa tots els possibles efectes secundaris perillosos i clínicament significatius, i informar els pacients que s'han de notificar tots els efectes secundaris. Tanmateix, enumerar els efectes secundaris benignes i inespecífics que no requereixen atenció mèdica un per un augmenta la probabilitat que es produeixin, cosa que planteja un dilema als metges. Una possible solució és introduir l'efecte antiplacebo als pacients i després preguntar-los si estan disposats a conèixer els efectes secundaris benignes i inespecífics del tractament després de prendre consciència d'aquesta situació. Aquest mètode s'anomena "consentiment informat contextualitzat" i "consideració autoritzada".

Explorar aquests problemes amb els pacients pot ser útil, ja que les creences errònies, les expectatives preocupants i les experiències negatives amb medicacions prèvies poden conduir a un efecte antiplacebo. Quins efectes secundaris molestos o perillosos han tingut abans? Quins efectes secundaris els preocupen? Si actualment pateixen efectes secundaris benignes, quin impacte creuen que tenen aquests efectes secundaris? Esperen que els efectes secundaris empitjorin amb el temps? Les respostes donades pels pacients poden ajudar els metges a alleujar les seves preocupacions sobre els efectes secundaris, fent que el tractament sigui més tolerable. Els metges poden tranquil·litzar els pacients que, tot i que els efectes secundaris poden ser molestos, en realitat són inofensius i no mèdicament perillosos, cosa que pot alleujar l'ansietat que desencadena els efectes secundaris. Per contra, si la interacció entre els pacients i els metges clínics no pot alleujar la seva ansietat, o fins i tot exacerbar-la, amplificarà els efectes secundaris. Una revisió qualitativa d'estudis experimentals i clínics suggereix que el comportament no verbal negatiu i els mètodes de comunicació indiferents (com ara la parla empàtica, la manca de contacte visual amb els pacients, la parla monòtona i la manca de somriure a la cara) poden promoure l'efecte antiplacebo, reduir la tolerància del pacient al dolor i reduir l'efecte placebo. Els presumptes efectes secundaris sovint són símptomes que abans es passaven per alt o es passaven per alt, però que ara s'atribueixen a la medicació. Corregir aquesta atribució errònia pot fer que el fàrmac sigui més tolerable.

Els efectes secundaris reportats pels pacients es poden expressar de manera no verbal i encoberta, expressant dubtes, reserves o ansietat sobre la medicació, el pla de tractament o les habilitats professionals del metge. En comparació amb expressar dubtes directament als metges clínics, els efectes secundaris són una raó menys vergonyosa i fàcilment acceptable per interrompre la medicació. En aquestes situacions, aclarir i discutir amb franquesa les preocupacions del pacient pot ajudar a evitar situacions d'interrupció o de baix compliment.

La recerca sobre els efectes placebo i antiplacebo és significativa en el disseny i la implementació d'assajos clínics, així com en la interpretació dels resultats. En primer lloc, sempre que sigui possible, els assajos clínics haurien d'incloure grups d'intervenció sense intervenció per explicar els factors de confusió associats amb els efectes placebo i antiplacebo, com ara la mitjana de regressió dels símptomes. En segon lloc, el disseny longitudinal de l'assaig afectarà la incidència de resposta al placebo, especialment en el disseny creuat, ja que per als participants que van rebre primer el fàrmac actiu, les experiències positives prèvies portarien expectatives, mentre que els participants que van rebre primer el placebo no. Atès que informar els pacients dels beneficis i efectes secundaris específics del tractament pot augmentar la incidència d'aquests beneficis i efectes secundaris, és millor mantenir la coherència en la informació sobre els beneficis i els efectes secundaris proporcionada durant el procés de consentiment informat entre els assajos que estudien un fàrmac específic. En una metaanàlisi on la informació no aconsegueix la coherència, els resultats s'han d'interpretar amb precaució. És millor que els investigadors que recopilen dades sobre efectes secundaris desconeguin tant el grup de tractament com la situació dels efectes secundaris. Quan es recopilen dades sobre efectes secundaris, una llista estructurada de símptomes és millor que una enquesta oberta.