Avui, un fàrmac de molècula petita desenvolupat per la Xina amb control placebo, el Zenotevir, s'ha incorporat a la llista de proves. NEJM>. Aquest estudi, publicat després del final de la pandèmia de la COVID-19 i l'entrada de l'epidèmia en la nova fase epidèmica normal, revela el tortuós procés de recerca clínica del fàrmac llançat durant la pandèmia i proporciona una bona experiència per a l'aprovació d'emergència del brot posterior de noves malalties infeccioses.
L'espectre de malalties causades per infeccions víriques respiratòries és ampli, i inclou infeccions asimptomàtiques, infeccions simptomàtiques (casos lleus o moderats sense hospitalització), greus (que requereixen hospitalització) i mort. Seria bo que aquestes dimensions d'observació clínica es poguessin incloure en un assaig clínic per avaluar el benefici d'un fàrmac antiviral, però per a una soca que es torna menys virulenta durant el transcurs d'una pandèmia, és fonamental seleccionar l'enfocament clínic principal i avaluar objectivament l'eficàcia d'un fàrmac antiviral.
Els objectius de recerca dels fàrmacs antivirals es poden dividir aproximadament en la reducció de la mortalitat, la promoció de la millora de la malaltia greu, la reducció de la malaltia greu, l'escurçament de la durada dels símptomes i la prevenció de la infecció. En les diferents etapes de l'epidèmia, els criteris d'avaluació clínics escollits sovint varien molt. Actualment, cap antiviral de la Covid-19 ha demostrat ser positiu en la reducció de la mortalitat i la promoció de la remissió greu.
Pel que fa als fàrmacs antivirals per a la infecció per COVID-19, Nematavir/Ritonavir va dur a terme assajos clínics EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) i EPIC-PEP (NCT05047601), respectivament. Els tres objectius eren reduir la malaltia greu, escurçar la durada dels símptomes i prevenir la infecció. EPIC-HR només va demostrar que Nematavir/ritonavir reduïa la malaltia greu, i no es van obtenir resultats positius per als dos últims criteris d'avaluació.
Amb la transformació de la soca epidèmica de la COVID-19 en òmicron i l'augment significatiu de la taxa de vacunació, la incidència de transferència de pes en grups d'alt risc ha disminuït significativament, i és difícil obtenir resultats positius adoptant el disseny d'assaig similar a EPIC-HR amb la transferència de pes com a criteri d'avaluació. Per exemple, el NEJM ha publicat un estudi comparatiu de VV116 versus Nematavir/Ritonavir [2] que mostra que el primer no és pitjor que el segon pel que fa al temps de recuperació clínica sostinguda en adults amb Covid-19 lleu a moderat que tenen risc de progressió. Tanmateix, el primer assaig clínic de VV116 va utilitzar la inversió de pes com a criteri d'avaluació de l'estudi, i amb la ràpida evolució de l'epidèmia, va ser difícil observar el nombre esperat d'esdeveniments. Aquests estudis suggereixen que com avaluar l'eficàcia clínica d'un nou fàrmac i quin criteri d'avaluació principal s'ha d'utilitzar com a criteri per a l'avaluació de l'eficàcia s'han convertit en problemes importants de recerca clínica en el cas de l'evolució ràpida de la malaltia, especialment la ràpida reducció de la taxa de conversió de pes.
L'assaig Nematavir/Ritonavir EPIC-SR, que va prendre 14 símptomes de COVID-19 i va utilitzar el moment de la resolució dels símptomes com a criteri d'avaluació, també va donar resultats negatius. Podem fer tres hipòtesis: 1. Els criteris d'eficàcia són fiables, la qual cosa significa que el nematavir és ineficaç per millorar els símptomes clínics de la COVID-19; 2. Els fàrmacs són eficaços, però els estàndards d'eficàcia no són fiables; 3. L'estàndard d'eficàcia no és fiable i el fàrmac tampoc és ineficaç en aquesta indicació.
A mesura que els fàrmacs antivirals contra la Covid-19, innovadors de forma independent a la Xina, passen de la fase de laboratori a la fase d'assaig clínic, ens enfrontem a un problema important: la manca de criteris d'avaluació de l'eficàcia clínica. És ben sabut que tots els aspectes clau del disseny d'assaigs clínics són correctes i que és possible demostrar l'eficàcia d'un fàrmac. La manera de pensar en aquests resultats negatius determina si els fàrmacs innovadors independents de la Xina poden tenir èxit.
Si el moment de la desaparició dels símptomes de la Covid-19 no és un criteri d'avaluació adequat per avaluar els fàrmacs anti-SARS-CoV-2, vol dir que els fàrmacs innovadors independents de la Xina només poden continuar avaluant i reduint el pes per demostrar la seva eficàcia, i aquest camí de recerca i desenvolupament es completarà després que la pandèmia completi ràpidament la infecció global i la immunitat de grup s'estableixi gradualment. La finestra per assolir els objectius de recerca clínica amb lleugeresa com a criteri d'avaluació principal s'està tancant.
El 18 de gener de 2023, es va publicar al New England Journal of Medicine (NEJM) [3] l'assaig clínic de fase 2-3 del tractament de la infecció lleu-moderada per nou coronavirus amb Cenotevir, dut a terme per Cao Bin et al. La seva recerca demostra la saviesa sobre com superar la manca de criteris per avaluar l'eficàcia dels fàrmacs antivirals contra la COVID-19 en assajos clínics.
Aquest assaig clínic, registrat a clinicaltrials.gov el 8 d'agost de 2021 (NCT05506176), és el primer assaig clínic de fase 3 controlat amb placebo d'un fàrmac innovador anti-COVID-19 autòcton xinès. En aquest assaig de fase 2-3, doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo, els pacients amb COVID-19 lleu a moderat dins dels 3 dies posteriors a l'aparició van ser assignats aleatòriament 1:1 a senotovir/ritonavir oral (750 mg/100 mg) dues vegades al dia o placebo durant 5 dies. El criteri d'eficàcia principal va ser la durada de la resolució sostinguda dels 11 símptomes principals, és a dir, la recuperació dels símptomes va durar 2 dies sense rebot.
A partir d'aquest article, podem trobar un nou criteri d'avaluació per als "11 símptomes principals" de la malaltia lleu. Els investigadors no van utilitzar els 14 símptomes de la COVID-19 de l'assaig clínic EPIC-SR, ni tampoc van utilitzar la transferència de pes com a criteri d'avaluació principal.
Es van inscriure un total de 1208 pacients, 603 dels quals van ser assignats al grup de tractament amb senotevir i 605 al grup de tractament amb placebo. Els resultats de l'estudi van mostrar que entre els pacients MIT-1 que van rebre tractament farmacològic dins de les 72 hores posteriors a l'aparició, la durada de la resolució dels símptomes de la COVID-19 en el grup de senotevir va ser significativament més curta que en el grup placebo (180,1 hores [IC del 95%, 162,1-201,6] vs. 216,0 hores [IC del 95%, 203,4-228,1]; diferència mitjana, -35,8 hores [IC del 95%, -60,1 a -12,4]; P = 0,006). El cinquè dia d'inscripció, la reducció de la càrrega viral respecte al valor inicial va ser més gran en el grup de senotevir que en el grup placebo (diferència de mitjanes [±SE], −1,51±0,14 log10 còpies/ml; IC del 95%, −1,79 a −1,24). A més, els resultats de l'estudi en tots els criteris d'avaluació secundaris i l'anàlisi de la població de subgrups van suggerir que el zenotevir podria escurçar la durada dels símptomes en pacients amb COVID-19. Aquests resultats indiquen plenament que el cenotevir té un benefici significatiu en aquesta indicació.
El que és molt valuós d'aquest estudi és que adopta un nou criteri per avaluar l'eficàcia. Podem veure a l'adjunt de l'article que els autors van dedicar una quantitat considerable de temps a demostrar la fiabilitat d'aquest criteri d'eficàcia, incloent-hi la consistència de mesures repetides d'11 símptomes principals i la seva associació amb 14 símptomes. Les poblacions vulnerables, especialment les que tenen afeccions mèdiques subjacents i les que són obeses, es beneficien més de l'estudi. Això confirma la fiabilitat de l'estudi des de molts angles i també indica que el Cenotevir ha passat del valor de recerca al valor clínic. La publicació dels resultats d'aquest estudi ens permet veure l'èxit dels investigadors xinesos per resoldre creativament problemes reconeguts internacionalment. Amb el desenvolupament de fàrmacs innovadors al nostre país, inevitablement ens enfrontarem a problemes de disseny d'assajos clínics més similars que caldrà resoldre en el futur.
Data de publicació: 20 de gener de 2024