La feina de fer una vacuna sovint es descriu com a ingrata. En paraules de Bill Foege, un dels metges de salut pública més importants del món, "Ningú t'agrairà que l'hagis salvat d'una malaltia que no sabia que tenia".
Però els metges de salut pública argumenten que el retorn de la inversió és extremadament alt perquè les vacunes prevenen la mort i la discapacitat, especialment en els nens. Aleshores, per què no estem fabricant vacunes per a més malalties prevenibles per vacunació? La raó és que les vacunes han de ser efectives i segures perquè es puguin utilitzar en persones sanes, cosa que fa que el procés de desenvolupament de vacunes sigui llarg i difícil.
Abans del 2020, el temps mitjà des de la concepció inicial fins a l'autorització de les vacunes era de 10 a 15 anys, i el temps més curt era de quatre anys (vacuna contra les parotiditis). Desenvolupar una vacuna contra la COVID-19 en 11 mesos és, per tant, una gesta extraordinària, possible gràcies a anys de recerca fonamental en noves plataformes de vacunes, la més destacada de les quals és l'ARNm. Entre elles, són particularment importants les contribucions de Drew Weissman i la Dra. Katalin Kariko, guardonats amb el Premi Lasker de Recerca Mèdica Clínica 2021.
El principi darrere de les vacunes d'àcid nucleic es basa en la llei central de Watson i Crick que l'ADN es transcriu en ARNm i l'ARNm es tradueix en proteïnes. Fa gairebé 30 anys, es va demostrar que la introducció d'ADN o ARNm en una cèl·lula o qualsevol organisme viu expressaria proteïnes determinades per seqüències d'àcid nucleic. Poc després, el concepte de vacuna d'àcid nucleic es va validar després que es demostrés que les proteïnes expressades per ADN exogen indueixen una resposta immunitària protectora. Tanmateix, les aplicacions reals de les vacunes d'ADN han estat limitades, inicialment a causa de les preocupacions de seguretat associades a la integració de l'ADN al genoma humà i, més tard, a causa de la dificultat d'ampliar l'administració eficient de l'ADN al nucli.
En canvi, l'ARNm, tot i que és susceptible a la hidròlisi, sembla més fàcil de manipular perquè l'ARNm funciona dins del citoplasma i, per tant, no necessita transportar àcids nucleics al nucli. Dècades de recerca bàsica de Weissman i Kariko, inicialment al seu propi laboratori i més tard després de llicenciar-los a dues empreses biotecnològiques (Moderna i BioNTech), van conduir a una vacuna d'ARNm convertida en realitat. Quina va ser la clau del seu èxit?
Van superar diversos obstacles. L'ARNm és reconegut pels receptors de reconeixement de patrons del sistema immunitari innat (FIG. 1), inclosos els membres de la família de receptors de tipus Toll (TLR3 i TLR7/8, que detecten ARN bicatenari i monocatenari, respectivament) i l'àcid retinoic indueix la via de la proteïna del gen I (RIG-1), que al seu torn indueix inflamació i mort cel·lular (RIG-1 és un receptor de reconeixement de patrons citoplasmàtics, reconeix l'ARN bicatenari curt i activa l'interferó de tipus I, activant així el sistema immunitari adaptatiu). Per tant, injectar ARNm en animals pot causar xoc, cosa que suggereix que la quantitat d'ARNm que es pot utilitzar en humans pot ser limitada per evitar efectes secundaris inacceptables.
Per explorar maneres de reduir la inflamació, Weissman i Kariko es van proposar entendre la manera com els receptors de reconeixement de patrons distingeixen entre l'ARN derivat de patògens i el seu propi ARN. Van observar que molts ARN intracel·lulars, com ara els ARN ribosòmics rics, estaven molt modificats i van especular que aquestes modificacions permetien que els seus propis ARN escapessin al reconeixement immunitari.
Un avenç clau es va produir quan Weissman i Kariko van demostrar que la modificació de l'ARNm amb pseudouridina en lloc d'ouridina reduïa l'activació immunitària alhora que mantenia la capacitat de codificar proteïnes. Aquesta modificació augmenta la producció de proteïnes, fins a 1.000 vegades superior a la de l'ARNm no modificat, perquè l'ARNm modificat escapa al reconeixement de la proteïna quinasa R (un sensor que reconeix l'ARN i després fosforila i activa el factor d'iniciació de la traducció eIF-2α, aturant així la traducció de proteïnes). L'ARNm modificat amb pseudouridina és la columna vertebral de les vacunes d'ARNm amb llicència desenvolupades per Moderna i Pfizer-Biontech.
L'avenç final va ser determinar la millor manera d'empaquetar l'ARNm sense hidròlisi i la millor manera d'administrar-lo al citoplasma. S'han provat múltiples formulacions d'ARNm en una varietat de vacunes contra altres virus. El 2017, l'evidència clínica d'aquests assajos va demostrar que l'encapsulació i l'administració de vacunes d'ARNm amb nanopartícules lipídiques milloraven la immunogenicitat alhora que mantenien un perfil de seguretat manejable.
Estudis complementaris en animals han demostrat que les nanopartícules lipídiques es dirigeixen a les cèl·lules presentadores d'antigen en els ganglis limfàtics de drenatge i ajuden a la resposta induint l'activació de tipus específics de limfòcits T col·laboradors CD4 fol·liculars. Aquests limfòcits T poden augmentar la producció d'anticossos, el nombre de cèl·lules plasmàtiques de vida llarga i el grau de resposta de les cèl·lules B madures. Les dues vacunes d'ARNm contra la COVID-19 actualment autoritzades utilitzen formulacions de nanopartícules lipídiques.
Afortunadament, aquests avenços en la recerca bàsica es van fer abans de la pandèmia, cosa que va permetre a les companyies farmacèutiques aprofitar el seu èxit. Les vacunes d'ARNm són segures, efectives i es produeixen en massa. S'han administrat més de mil milions de dosis de la vacuna d'ARNm, i augmentar la producció a 2.000-4.000 milions de dosis el 2021 i el 2022 serà fonamental per a la lluita mundial contra la COVID-19. Malauradament, hi ha desigualtats significatives en l'accés a aquestes eines que salven vides, ja que les vacunes d'ARNm s'administren actualment principalment en països d'ingressos alts; i fins que la producció de vacunes no arribi al seu màxim, la desigualtat persistirà.
En termes més generals, l'ARNm promet un nou començament en el camp de la vacunologia, donant-nos l'oportunitat de prevenir altres malalties infeccioses, com ara millorar les vacunes contra la grip i desenvolupar vacunes per a malalties com la malària, el VIH i la tuberculosi, que maten un gran nombre de pacients i són relativament ineficaços amb els mètodes convencionals. Malalties com el càncer, que abans es consideraven difícils de tractar a causa de la baixa probabilitat de desenvolupament de vacunes i la necessitat de vacunes personalitzades, ara es poden tenir en compte per al desenvolupament de vacunes. L'ARNm no es tracta només de vacunes. Els milers de milions de dosis d'ARNm que hem injectat a pacients fins ara han demostrat la seva seguretat, obrint el camí a altres teràpies d'ARN com la substitució de proteïnes, la interferència d'ARN i l'edició de gens CRISPR-Cas (clústers regulars de repeticions palindròmiques curtes intervalades i endonuclenases Cas associades). La revolució de l'ARN tot just havia començat.
Els èxits científics de Weissman i Kariko han salvat milions de vides, i el camí professional de Kariko és commovedor, no perquè sigui únic, sinó perquè és universal. Com a plebeia d'un país de l'Europa de l'Est, va emigrar als Estats Units per perseguir els seus somnis científics, però va haver de lluitar contra el sistema de llocs de treball fixos dels EUA, anys de finançament precària per a la recerca i un descens de categoria. Fins i tot va acceptar una retallada salarial per mantenir el laboratori en funcionament i continuar la seva recerca. El camí científic de Kariko ha estat difícil, un camí amb el qual moltes dones, immigrants i minories que treballen al món acadèmic estan familiaritzades. Si alguna vegada heu tingut la sort de conèixer la Dra. Kariko, ella encarna el significat de la humilitat; poden ser les dificultats del seu passat les que la mantenen amb els peus a terra.
La feina dura i els grans èxits de Weissman i Kariko representen tots els aspectes del procés científic. Sense passos, sense quilòmetres. La seva feina és llarga i dura, i requereix tenacitat, saviesa i visió. Si bé no hem d'oblidar que moltes persones arreu del món encara no tenen accés a les vacunes, aquells de nosaltres que hem tingut la sort de ser vacunats contra la COVID-19 estem agraïts pels beneficis protectors de les vacunes. Felicitats a dos científics bàsics, la feina excepcional dels quals ha fet realitat les vacunes d'ARNm. M'uneixo a molts altres per expressar-los la meva infinita gratitud.
Data de publicació: 14 d'octubre de 2023