notícies

La malaltia d'Alzheimer, el cas més comú en la gent gran, ha afectat la majoria de persones.

Un dels reptes en el tractament de la malaltia d'Alzheimer és que l'administració de fàrmacs terapèutics al teixit cerebral està limitada per la barrera hematoencefàlica. L'estudi va descobrir que els ultrasons focalitzats de baixa intensitat guiats per ressonància magnètica poden obrir reversiblement la barrera hematoencefàlica en pacients amb malaltia d'Alzheimer o altres trastorns neurològics, com ara la malaltia de Parkinson, els tumors cerebrals i l'esclerosi lateral amiotròfica.

Un petit assaig recent de prova de concepte a l'Institut Rockefeller de Neurociència de la Universitat de Virgínia Occidental va mostrar que els pacients amb malaltia d'Alzheimer que van rebre infusió d'aducanumab en combinació amb ultrasons focalitzats van obrir temporalment la barrera hematoencefàlica i van reduir significativament la càrrega de beta amiloide (Aβ) cerebral en el grup d'assaig. La investigació podria obrir noves portes als tractaments per a trastorns cerebrals.

La barrera hematoencefàlica protegeix el cervell de substàncies nocives alhora que permet que els nutrients essencials el travessin. Però la barrera hematoencefàlica també impedeix l'administració de fàrmacs terapèutics al cervell, un repte que és particularment greu quan es tracta la malaltia d'Alzheimer. A mesura que el món envelleix, el nombre de persones amb malaltia d'Alzheimer augmenta any rere any, i les seves opcions de tractament són limitades, cosa que suposa una pesada càrrega per a l'atenció mèdica. L'aducanumab és un anticòs monoclonal d'unió a la beta amiloide (Aβ) que ha estat aprovat per la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units per al tractament de la malaltia d'Alzheimer, però la seva penetració a la barrera hematoencefàlica és limitada.

Els ultrasons focalitzats produeixen ones mecàniques que indueixen oscil·lacions entre la compressió i la dilució. Quan s'injecten a la sang i s'exposen al camp ultrasònic, les bombolles es comprimeixen i s'expandeixen més que el teixit i la sang circumdants. Aquestes oscil·lacions creen una tensió mecànica a la paret del vas sanguini, cosa que fa que les connexions estretes entre les cèl·lules endotelials s'estirin i s'obrin (figura següent). Com a resultat, la integritat de la barrera hematoencefàlica es veu compromesa, permetent que les molècules es difonguin al cervell. La barrera hematoencefàlica es cura per si sola en unes sis hores.

La figura mostra l'efecte dels ultrasons direccionals sobre les parets capil·lars quan hi ha bombolles de mida micromètrica als vasos sanguinis. A causa de l'alta compressibilitat del gas, les bombolles es contrauen i s'expandeixen més que el teixit circumdant, causant estrès mecànic a les cèl·lules endotelials. Aquest procés fa que s'obrin connexions estretes i també pot fer que les terminacions dels astròcits caiguin de la paret del vas sanguini, comprometent la integritat de la barrera hematoencefàlica i promovent la difusió d'anticossos. A més, les cèl·lules endotelials exposades a ultrasons enfocats van millorar la seva activitat de transport vacuolar actiu i van suprimir la funció de la bomba d'eflux, reduint així l'eliminació d'anticossos del cervell. La figura B mostra el programa de tractament, que inclou tomografia computada (TC) i ressonància magnètica (RM) per desenvolupar el pla de tractament amb ultrasons, tomografia per emissió de positrons (PET) amb 18F-flubitaban al començament de l'estudi, infusió d'anticossos abans del tractament amb ultrasons enfocats i infusió microvesicular durant el tractament, i monitorització acústica dels senyals d'ultrasons de dispersió microvesicular utilitzats per controlar el tractament. Les imatges obtingudes després del tractament amb ultrasons enfocats van incloure ressonància magnètica ponderada en T1, que va mostrar que la barrera hematoencefàlica estava oberta a la zona tractada amb ultrasons. Les imatges de la mateixa zona després de 24 a 48 hores de tractament amb ultrasons enfocats van mostrar una curació completa de la barrera hematoencefàlica. Una tomografia per emissió de positrons (PET) amb 18F-flubitaban durant el seguiment d'un dels pacients 26 setmanes després va mostrar nivells reduïts d'Aβ al cervell després del tractament. La figura C mostra la configuració d'ultrasons enfocats guiats per ressonància magnètica durant el tractament. El casc transductor hemisfèric conté més de 1.000 fonts d'ultrasons que convergeixen a un únic punt focal al cervell mitjançant el guiatge en temps real de la ressonància magnètica.

El 2001, es va demostrar per primera vegada que els ultrasons focalitzats indueixen l'obertura de la barrera hematoencefàlica en estudis amb animals, i estudis preclínics posteriors han demostrat que els ultrasons focalitzats poden millorar l'administració i l'eficàcia dels fàrmacs. Des de llavors, s'ha descobert que els ultrasons focalitzats poden obrir amb seguretat la barrera hematoencefàlica en pacients amb Alzheimer que no reben medicació, i també poden administrar anticossos contra les metàstasis cerebrals del càncer de mama.

Procés de lliurament de microbombolles

Les microbombolles són un agent de contrast ecogràfic que s'utilitza normalment per observar el flux sanguini i els vasos sanguinis en el diagnòstic per ultrasons. Durant la teràpia amb ultrasons, es va injectar per via intravenosa una suspensió de bombolles no pirogènica recoberta de fosfolípids d'octafluoropropà (Figura 1B). Les microbombolles estan altament polidispersades, amb diàmetres que van des de menys d'1 μm fins a més de 10 μm. L'octafluoropropà és un gas estable que no es metabolitza i es pot excretar pels pulmons. La capa lipídica que envolta i estabilitza les bombolles està composta per tres lípids humans naturals que es metabolitzen de manera similar als fosfolípids endògens.

Generació d'ultrasons enfocats

Els ultrasons enfocats es generen mitjançant un casc transductor hemisfèric que envolta el cap del pacient (Figura 1C). El casc està equipat amb 1024 fonts d'ultrasons controlades independentment, que s'enfoquen naturalment al centre de l'hemisferi. Aquestes fonts d'ultrasons són impulsades per voltatges de radiofreqüència sinusoïdals i emeten ones ultrasòniques guiades per ressonància magnètica. El pacient porta un casc i aigua desgasificada circula al voltant del cap per facilitar la transmissió dels ultrasons. Els ultrasons viatgen a través de la pell i el crani fins al cervell objectiu.

Els canvis en el gruix i la densitat del crani afectaran la propagació dels ultrasons, cosa que provocarà un temps lleugerament diferent perquè els ultrasons arribin a la lesió. Aquesta distorsió es pot corregir mitjançant l'adquisició de dades de tomografia computada d'alta resolució per obtenir informació sobre la forma, el gruix i la densitat del crani. Un model de simulació per ordinador pot calcular el canvi de fase compensat de cada senyal d'accionament per restaurar l'enfocament nítid. Controlant la fase del senyal de radiofreqüència, els ultrasons es poden enfocar i posicionar electrònicament per cobrir grans quantitats de teixit sense moure la matriu de la font d'ultrasons. La ubicació del teixit objectiu es determina mitjançant imatges de ressonància magnètica del cap mentre es porta un casc. El volum objectiu s'omple amb una graella tridimensional de punts d'ancoratge ultrasònics, que emeten ones ultrasòniques a cada punt d'ancoratge durant 5-10 ms, repetides cada 3 segons. La potència ultrasònica augmenta gradualment fins que es detecta el senyal de dispersió de bombolles desitjat i després es manté durant 120 segons. Aquest procés es repeteix en altres malles fins que el volum objectiu està completament cobert.

L'obertura de la barrera hematoencefàlica requereix que l'amplitud de les ones sonores superi un cert llindar, més enllà del qual la permeabilitat de la barrera augmenta amb l'augment de l'amplitud de la pressió fins que es produeix dany tissular, manifestat com a exosmosi d'eritròcits, sagnat, apoptosi i necrosi, tots els quals sovint s'associen amb el col·lapse de les bombolles (anomenat cavitació inercial). El llindar depèn de la mida de les microbombolles i del material de la closca. Mitjançant la detecció i la interpretació dels senyals ultrasònics dispersos per les microbombolles, l'exposició es pot mantenir dins d'un rang segur.

Després del tractament amb ultrasons, es va utilitzar una ressonància magnètica ponderada en T1 amb agent de contrast per determinar si la barrera hematoencefàlica estava oberta a la ubicació objectiu, i es van utilitzar imatges ponderades en T2 per confirmar si es va produir extravasació o sagnat. Aquestes observacions proporcionen orientació per ajustar altres tractaments, si cal.

Avaluació i prospectiva de l'efecte terapèutic

Els investigadors van quantificar l'efecte del tractament sobre la càrrega d'Aβ cerebral comparant la tomografia per emissió de positrons amb 18F-flubitaban abans i després del tractament per avaluar la diferència en el volum d'Aβ entre la zona tractada i una zona similar al costat oposat. Investigacions prèvies del mateix equip han demostrat que simplement enfocar els ultrasons pot reduir lleugerament els nivells d'Aβ. La reducció observada en aquest assaig va ser fins i tot més gran que en estudis anteriors.

En el futur, l'expansió del tractament a ambdós costats del cervell serà fonamental per avaluar la seva eficàcia a l'hora de retardar la progressió de la malaltia. A més, cal més recerca per determinar la seguretat i l'eficàcia a llarg termini, i s'han de desenvolupar dispositius terapèutics rendibles que no depenguin de l'orientació de la ressonància magnètica en línia per a una major disponibilitat. Tot i això, les troballes han despertat optimisme que el tractament i els fàrmacs que eliminen l'Aβ podrien eventualment frenar la progressió de l'Alzheimer.