Tot i que és relativament rar, la incidència global de l'emmagatzematge lisosomal és d'aproximadament 1 de cada 5.000 naixements vius. A més, dels gairebé 70 trastorns d'emmagatzematge lisosomal coneguts, el 70% afecten el sistema nerviós central. Aquests trastorns monogènics causen disfunció lisosomal, que resulta en inestabilitat metabòlica, desregulació de la proteïna diana dels mamífers de la rapamicina (mTOR, que normalment inhibeix la inflamació), alteració de l'autofàgia i mort de les cèl·lules nervioses. S'han aprovat o estan en desenvolupament diverses teràpies dirigides als mecanismes patològics subjacents de la malaltia d'emmagatzematge lisosomal, com ara la teràpia de reemplaçament enzimàtic, la teràpia de reducció de substrats, la teràpia amb chaperones moleculars, la teràpia gènica, l'edició genètica i la teràpia neuroprotectora.
La malaltia de Niemann-Pick tipus C és un trastorn del transport cel·lular de colesterol per emmagatzematge lisosomal causat per mutacions bial·lèliques en NPC1 (95%) o NPC2 (5%). Els símptomes del tipus C de la malaltia de Niemann-Pick inclouen un deteriorament neurològic ràpid i fatal en la infància, mentre que les formes juvenils tardanes, juvenils i d'aparició adulta inclouen esplenomegàlia, paràlisi supranuclear de la mirada i atàxia cerebel·losa, disarticulació i demència progressiva.
En aquest número de la revista, Bremova-Ertl et al. presenten els resultats d'un assaig creuat, doble cec i controlat amb placebo. L'assaig va utilitzar un possible agent neuroprotector, l'anàleg d'aminoàcids N-acetil-L-leucina (NALL), per tractar la malaltia de Niemann-Pick tipus C. Van reclutar 60 pacients adolescents i adults simptomàtics i els resultats van mostrar una millora significativa en la puntuació total (criteri principal) de l'Escala d'Avaluació i Valoració de l'Atàxia.
Els assajos clínics de la N-acetil-DL-leucina (Tanganil), un racèmic de NALL i n-acetil-D-leucina, semblen estar impulsats en gran mesura per l'experiència: el mecanisme d'acció no s'ha dilucidat clarament. La N-acetil-dl-leucina ha estat aprovada per al tractament del vertigen agut des de la dècada de 1950; Els models animals suggereixen que el fàrmac funciona reequilibrant la sobrepolarització i la despolarització de les neurones vestibulars medials. Posteriorment, Strupp et al. van publicar els resultats d'un estudi a curt termini en què van observar millores en els símptomes en 13 pacients amb atàxia cerebel·losa degenerativa de diverses etiologies, troballes que van reavivar l'interès per tornar a examinar el fàrmac.
El mecanisme pel qual la n-acetil-DL-leucina millora la funció nerviosa encara no està clar, però les troballes en dos models de ratolí, un de la malaltia de Niemann-Pick tipus C i l'altre de la variant O del trastorn d'emmagatzematge de gangliòsids GM2 (malaltia de Sandhoff), una altra malaltia lisosomal neurodegenerativa, han fet que l'atenció es centri en la NALL. Concretament, la supervivència dels ratolins Npc1-/- tractats amb n-acetil-DL-leucina o NALL (enantiòmers L) va millorar, mentre que la supervivència dels ratolins tractats amb n-acetil-D-leucina (enantiòmers D) no ho va fer, cosa que suggereix que la NALL és la forma activa del fàrmac. En un estudi similar de la variant O del trastorn d'emmagatzematge de gangliòsids GM2 (Hexb-/-), la n-acetil-DL-leucina va provocar una extensió modesta però significativa de la vida útil en ratolins.
Per explorar el mecanisme d'acció de la n-acetil-DL-leucina, els investigadors van investigar la via metabòlica de la leucina mesurant els metabòlits en els teixits cerebel·losos dels animals mutants. En un model variant O del trastorn d'emmagatzematge de gangliòsids GM2, la n-acetil-DL-leucina normalitza el metabolisme de la glucosa i el glutamat, augmenta l'autofàgia i augmenta els nivells de superòxid dismutasa (un eliminador actiu d'oxigen). En el model C de la malaltia de Niemann-Pick, es van observar canvis en el metabolisme de la glucosa i els antioxidants i millores en el metabolisme energètic mitocondrial. Tot i que la L-leucina és un potent activador de mTOR, no hi va haver cap canvi en el nivell o la fosforilació de mTOR després del tractament amb n-acetil-DL-leucina o els seus enantiòmers en cap dels models de ratolí.
L'efecte neuroprotector de la NALL s'ha observat en un model de ratolí amb lesió cerebral induïda per impacte cortical. Aquests efectes inclouen la reducció dels marcadors neuroinflamatoris, la reducció de la mort cel·lular cortical i la millora del flux d'autofàgia. Després del tractament amb NALL, les funcions motores i cognitives dels ratolins lesionats es van restaurar i la mida de la lesió es va reduir.
La resposta inflamatòria del sistema nerviós central és el tret distintiu de la majoria dels trastorns d'emmagatzematge lisosomal neurodegeneratius. Si la neuroinflamació es pot reduir amb el tractament amb NALL, es podrien millorar els símptomes clínics de molts, si no tots, els trastorns d'emmagatzematge lisosomal neurodegeneratius. Com demostra aquest estudi, també s'espera que la NALL tingui sinergies amb altres teràpies per a la malaltia d'emmagatzematge lisosomal.
Molts trastorns d'emmagatzematge lisosomal també s'associen amb l'atàxia cerebel·losa. Segons un estudi internacional en què van participar nens i adults amb trastorns d'emmagatzematge de gangliòsids GM2 (malaltia de Tay-Sachs i malaltia de Sandhoff), l'atàxia es va reduir i la coordinació motora fina va millorar després del tractament amb NALL. Tanmateix, un gran assaig multicèntric, doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo va mostrar que la n-acetil-DL-leucina no era clínicament eficaç en pacients amb atàxia cerebel·losa mixta (hereditaria, no hereditària i inexplicada). Aquesta troballa suggereix que l'eficàcia només es pot observar en assajos amb pacients amb atàxia cerebel·losa hereditària i els mecanismes d'acció associats analitzats. A més, com que la NALL redueix la neuroinflamació, que pot provocar lesions cerebrals traumàtiques, es poden considerar assajos de NALL per al tractament de lesions cerebrals traumàtiques.
Data de publicació: 02-03-2024