notícies

La teràpia amb cèl·lules T del receptor d'antigen quimèric (CAR) s'ha convertit en un tractament important per a les malalties hematològiques recurrents o refractàries. Actualment, hi ha sis productes auto-CAR T aprovats per al mercat als Estats Units, mentre que hi ha quatre productes CAR-T llistats a la Xina. A més, s'està desenvolupant una varietat de productes CAR-T autòlegs i al·logènics. Les empreses farmacèutiques amb aquests productes de nova generació treballen per millorar l'eficàcia i la seguretat de les teràpies existents per a les malalties hematològiques, alhora que es dirigeixen a tumors sòlids. També s'estan desenvolupant cèl·lules T CAR per tractar malalties no malignes com les malalties autoimmunitàries.

El cost dels CAR-T és elevat (actualment, el cost dels CAR-T/CAR als Estats Units oscil·la entre els 370.000 i els 530.000 dòlars americans, i els productes CAR-T més barats a la Xina costen 999.000 iuans/car). A més, l'alta incidència de reaccions tòxiques greus (especialment la síndrome neurotòxica relacionada amb cèl·lules immunoefectores de grau 3/4 [ICANS] i la síndrome d'alliberament de citocines [CRS]) s'ha convertit en un obstacle important perquè les persones de baixos i mitjans ingressos rebin teràpia amb cèl·lules CAR-T.

Recentment, l'Institut Indi de Tecnologia de Mumbai i l'Hospital Tata Memorial de Mumbai han col·laborat per desenvolupar un nou producte CAR T CD19 humanitzat (NexCAR19), la seva eficàcia és similar als productes existents, però amb una millor seguretat, el més important és que el cost és només una desena part del dels productes similars dels Estats Units.

Com quatre de les sis teràpies CAR T aprovades per l'Administració d'Aliments i Medicaments dels Estats Units (FDA), NexCAR19 també té com a objectiu el CD19. Tanmateix, en els productes aprovats comercialment als Estats Units, el fragment d'anticòs al final del CAR sol provenir de ratolins, cosa que limita la seva persistència perquè el sistema immunitari el reconeix com a estrany i finalment l'elimina. NexCAR19 afegeix una proteïna humana al final de l'anticòs del ratolí.

Estudis de laboratori han demostrat que l'activitat antitumoral dels CARS "humanitzats" és comparable a la dels CARS derivats de murins, però amb nivells més baixos de producció induïda de citocines. Com a resultat, els pacients tenen un risc reduït de desenvolupar CRS greu després de rebre teràpia CART, la qual cosa significa que la seguretat millora.

Per mantenir els costos baixos, l'equip de recerca de NexCAR19 va desenvolupar, provar i fabricar el producte completament a l'Índia, on la mà d'obra és més barata que als països d'ingressos alts.
Per introduir CAR en cèl·lules T, els investigadors solen utilitzar lentivirus, però els lentivirus són cars. Als Estats Units, comprar prou vectors lentivirals per a un assaig de 50 persones podria costar 800.000 dòlars. Els científics de l'empresa de desenvolupament NexCAR19 van crear el vehicle d'alliberament de gens ells mateixos, reduint dràsticament els costos. A més, l'equip de recerca indi ha trobat una manera més econòmica de produir en massa cèl·lules dissenyades, evitant l'ús de màquines automatitzades cares. El NexCAR19 actualment costa uns 48.000 dòlars per unitat, o una dècima part del cost del seu homòleg nord-americà. Segons el cap de l'empresa que va desenvolupar NexCAR19, s'espera que el cost del producte es redueixi encara més en el futur.

Finalment, la millora de la seguretat d'aquest tractament en comparació amb altres productes aprovats per la FDA significa que la majoria dels pacients no necessiten recuperar-se a la unitat de cures intensives després de rebre el tractament, cosa que redueix encara més els costos per als pacients.

Hasmukh Jain, oncòleg mèdic del Tata Memorial Centre de Mumbai, va presentar una anàlisi combinada de dades dels assajos de fase 1 i fase 2 de NexCAR19 a la reunió anual de l'American Society of Hematology (ASH) de 2023.
L'assaig de fase 1 (n=10) va ser un assaig unicèntric dissenyat per avaluar la seguretat de dosis d'1×107 a 5×109 de cèl·lules T CAR en pacients amb limfoma difús de cèl·lules B grans recaigut/refractari (DLBCL r/r), limfoma fol·licular transformant (tFL) i limfoma mediastínic primari de cèl·lules B grans (PMBCL). L'assaig de fase 2 (n=50) va ser un estudi multicèntric d'un sol braç que va reclutar pacients ≥15 anys amb tumors malignes de cèl·lules B r/r, incloent-hi limfomes de cèl·lules B agressius i ocults i leucèmia limfoblàstica aguda. Els pacients van rebre NexCAR19 dos dies després de rebre fludarabina més ciclofosfamida. La dosi objectiu era ≥5×107/kg de cèl·lules T CAR. El criteri d'avaluació principal va ser la taxa de resposta objectiva (ORR), i els criteris d'avaluació secundaris van incloure la durada de la resposta, els esdeveniments adversos, la supervivència lliure de progressió (PFS) i la supervivència global (SG).
Un total de 47 pacients van ser tractats amb NexCAR19, 43 dels quals van rebre la dosi objectiu. Un total de 33/43 (78%) pacients van completar l'avaluació posterior a la infusió als 28 dies. La resposta organitzativa (ORR) va ser del 70% (23/33), dels quals el 58% (19/33) van aconseguir una resposta completa (RC). A la cohort de limfoma, la ORR va ser del 71% (17/24) i la RC va ser del 54% (13/24). A la cohort de leucèmia, la taxa de RC va ser del 66% (6/9, MRD negatiu en 5 casos). El temps mitjà de seguiment per als pacients avaluables va ser de 57 dies (de 21 a 453 dies). En el seguiment als 3 i 12 mesos, els nou pacients i tres quartes parts dels pacients van mantenir la remissió.
No hi va haver cap mort relacionada amb el tractament. Cap dels pacients tenia cap nivell d'ICANS. 22/33 (66%) pacients van desenvolupar CRS (61% grau 1/2 i 6% grau 3/4). Cal destacar que no hi havia cap CRS superior a grau 3 a la cohort de limfoma. La citopènia de grau 3/4 estava present en tots els casos. La durada mitjana de la neutropènia va ser de 7 dies. El dia 28, es va observar neutropènia de grau 3/4 en 11/33 pacients (33%) i trombocitopènia de grau 3/4 en 7/33 pacients (21%). Només 1 pacient (3%) va requerir ingrés a la unitat de cures intensives, 2 pacients (6%) van requerir suport vasopressor, 18 pacients (55%) van rebre tolumab, amb una mitjana d'1 (1-4) i 5 pacients (15%) van rebre glucocorticoides. La durada mitjana de l'estada va ser de 8 dies (7-19 dies).
Aquesta anàlisi exhaustiva de dades mostra que NexCAR19 té un bon perfil d'eficàcia i seguretat en les neoplàsies malignes de cèl·lules B r/r. No té ICANS, una durada més curta de citopènia i una menor incidència de CRS de grau 3/4, cosa que el converteix en un dels productes de teràpia amb cèl·lules T CAR CD19 més segurs. El fàrmac ajuda a millorar la facilitat d'ús de la teràpia amb cèl·lules T CAR en una varietat de malalties.
A l'ASH 2023, un altre autor va informar sobre l'ús de recursos mèdics en l'assaig de fase 1/2 i els costos associats amb el tractament amb NexCAR19. El cost de producció estimat de NexCAR19 a 300 pacients per any en un model de producció dispers regionalment és d'aproximadament 15.000 dòlars per pacient. En un hospital acadèmic, el cost mitjà de la gestió clínica (fins a l'últim seguiment) per pacient és d'uns 4.400 dòlars (uns 4.000 dòlars per al limfoma i 5.565 dòlars per a la leucèmia de l'aorta-al·lèrgia de tipus B). Només al voltant del 14% d'aquests costos són per a estades hospitalàries.