notícies

El càncer de pulmó no microcític (NSCLC) representa aproximadament el 80%-85% del nombre total de càncers de pulmó, i la resecció quirúrgica és el mitjà més eficaç per al tractament radical del NSCLC primerenc. Tanmateix, amb només una reducció del 15% en la recurrència i una millora del 5% en la supervivència a 5 anys després de la quimioteràpia perioperatòria, hi ha una gran necessitat clínica no satisfeta.

La immunoteràpia perioperatòria per al NSCLC és un nou tema de recerca en els darrers anys, i els resultats de diversos assajos controlats aleatoris de fase 3 han establert la posició important de la immunoteràpia perioperatòria.

La immunoteràpia per a pacients amb càncer de pulmó no microcític (NSCLC) operable en estadi inicial ha fet progressos significatius en els darrers anys, i aquesta estratègia de tractament no només allarga la supervivència dels pacients, sinó que també millora la qualitat de vida, proporcionant un complement eficaç a la cirurgia tradicional.

Segons quan s'administra la immunoteràpia, hi ha tres patrons principals d'immunoteràpia en el tractament del NSCLC operable en estadi inicial:

1. Immunoteràpia neoadjuvant sola: la immunoteràpia es realitza abans de la cirurgia per reduir la mida del tumor i reduir el risc de recurrència. L'estudi CheckMate 816 [1] va demostrar que la immunoteràpia combinada amb quimioteràpia millorava significativament la supervivència sense esdeveniments (SLE) en la fase neoadjuvant en comparació amb la quimioteràpia sola. A més, la immunoteràpia neoadjuvant també pot reduir la taxa de recurrència alhora que millora la taxa de resposta patològica completa (pCR) dels pacients, reduint així la probabilitat de recurrència postoperatòria.
2. Immunoteràpia perioperatòria (neoadjuvant + adjuvant): En aquesta modalitat, la immunoteràpia s'administra abans i després de la cirurgia per maximitzar el seu efecte antitumoral i eliminar encara més les lesions residuals mínimes després de la cirurgia. L'objectiu principal d'aquest model de tractament és millorar la supervivència a llarg termini i les taxes de curació dels pacients amb tumors combinant la immunoteràpia en les etapes neoadjuvant (preoperatòria) i adjuvant (postoperatòria). Keykeynote 671 és un representatiu d'aquest model [2]. Com a únic assaig controlat aleatoritzat (ECA) amb criteris d'avaluació positius de SLE i OS, va avaluar l'eficàcia de palizumab combinat amb quimioteràpia en pacients amb NSCLC en estadis Ⅱ, ⅢA i ⅢB (N2) resecables perioperatòriament. En comparació amb la quimioteràpia sola, pembrolizumab combinat amb quimioteràpia va allargar la SLE mitjana en 2,5 anys i va reduir el risc de progressió, recurrència o mort de la malaltia en un 41%; KEYNOTE-671 també va ser el primer estudi d'immunoteràpia que va demostrar un benefici de supervivència global (SG) en NSCLC resecable, amb una reducció del 28% en el risc de mort (HR, 0,72), una fita en la immunoteràpia neoadjuvant i adjuvant per al NSCLC operable en estadi inicial.

3. Immunoteràpia adjuvant sola: En aquesta modalitat, els pacients no van rebre tractament farmacològic abans de la cirurgia i es van utilitzar immunofàrmacs després de la cirurgia per prevenir la recurrència de tumors residuals, cosa que és adequada per a pacients amb alt risc de recurrència. L'estudi IMpower010 va avaluar l'eficàcia de l'attilizumab adjuvant postoperatori versus la teràpia de suport òptima en pacients amb NSCLC en estadi IB a IIIA completament resectat (AJCC 7a edició) [3]. Els resultats van mostrar que la teràpia adjuvant amb attilizumab va prolongar significativament la supervivència lliure de malaltia (SLE) en pacients positius per PD-L1 en estadi ⅱ a ⅢA. A més, l'estudi KEYNOTE-091/PEARLS va avaluar l'efecte del pembrolizumab com a teràpia adjuvant en pacients completament resectats amb NSCLC en estadi IB a IIIA [4]. El pabolizumab es va prolongar significativament en la població general (HR, 0,76), amb una SLE mitjana de 53,6 mesos en el grup Pabolizumab i de 42 mesos en el grup placebo. En el subgrup de pacients amb una puntuació de proporció tumoral (TPS) PD-L1 ≥50%, tot i que la SLE es va prolongar en el grup Pabolizumab, la diferència entre els dos grups no va ser estadísticament significativa a causa de la mida relativament petita de la mostra, i es va necessitar un seguiment més llarg per confirmar-ho.

Segons si la immunoteràpia es combina amb altres fàrmacs o mesures terapèutiques i la modalitat de combinació, el programa d'immunoteràpia neoadjuvant i immunoteràpia adjuvant es pot dividir en les tres modalitats principals següents:

1. Immunoteràpia única: Aquest tipus de teràpia inclou estudis com ara LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] i ANVIL [7], caracteritzats per l'ús de fàrmacs d'immunoteràpia única com a (nova) teràpia adjuvant.
2. Combinació d'immunoteràpia i quimioteràpia: Aquests estudis inclouen KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] i IMpower030 [12]. Aquests estudis van examinar els efectes de la combinació d'immunoteràpia i quimioteràpia en el període perioperatori.
3. Combinació d'immunoteràpia amb altres modes de tractament: (1) Combinació amb altres immunofàrmacs: Per exemple, l'antigen 4 associat a limfòcits T citotòxics (CTLA-4) es va combinar a la prova NEOSTAR [13], l'anticòs del gen d'activació de limfòcits 3 (LAG-3) es va combinar a la prova NEO-Predict-Lung [14] i la immunoglobulina de cèl·lules T i les estructures ITIM es van combinar a la prova SKYSCRAPER 15. Estudis com la combinació d'anticossos TIGIT [15] han millorat l'efecte antitumoral mitjançant la combinació de fàrmacs immunitaris. (2) Combinació amb radioteràpia: per exemple, duvaliumab combinat amb radioteràpia estereotàctica (SBRT) està dissenyat per millorar l'efecte terapèutic del NSCLC primerenc [16]; (3) Combinació amb fàrmacs antiangiogènics: Per exemple, l'estudi EAST ENERGY [17] va explorar l'efecte sinèrgic de ramumab combinat amb immunoteràpia. L'exploració de múltiples modes d'immunoteràpia mostra que el mecanisme d'aplicació de la immunoteràpia en el període perioperatori encara no s'entén completament. Tot i que la immunoteràpia per si sola ha demostrat resultats positius en el tractament perioperatori, mitjançant la combinació de quimioteràpia, radioteràpia, teràpia antiangiogènica i altres inhibidors de punts de control immunitari com ara CTLA-4, LAG-3 i TIGIT, els investigadors esperen millorar encara més l'eficàcia de la immunoteràpia.

Encara no hi ha cap conclusió sobre el mode òptim d'immunoteràpia per al NSCLC operable primerenc, especialment si la immunoteràpia perioperatòria es compara amb la immunoteràpia neoadjuvant sola, i si la immunoteràpia adjuvant addicional pot aportar efectes addicionals significatius, encara hi ha una manca de resultats d'assajos comparatius directes.
Forde et al. van utilitzar una anàlisi ponderada de la puntuació de propensió exploratòria per simular l'efecte dels assaigs controlats aleatoris i van ajustar les dades demogràfiques basals i les característiques de la malaltia entre les diferents poblacions d'estudi per reduir l'efecte de confusió d'aquests factors, fent que els resultats de CheckMate 816 [1] i CheckMate 77T [8] fossin més comparables. El temps de seguiment mitjà va ser de 29,5 mesos (CheckMate 816) i 33,3 mesos (CheckMate 77T), respectivament, cosa que va proporcionar un temps de seguiment ampli per observar la supervivència lliure de símptomes (SLE) i altres mesures clau d'eficàcia.
En l'anàlisi ponderada, el HR de la SLE va ser de 0,61 (IC del 95%, 0,39 a 0,97), cosa que suggereix un risc un 39% menor de recurrència o mort en el grup de quimioteràpia combinada amb nabuliumab perioperatori (mode CheckMate 77T) en comparació amb el grup de quimioteràpia combinada amb nabuliumab neoadjuvant (CheckMate 816). El grup perioperatori de nebuliuzumab més quimioteràpia va mostrar un benefici modest en tots els pacients en l'estadi basal, i l'efecte va ser més pronunciat en pacients amb menys de l'1% d'expressió tumoral de PD-L1 (reducció del 49% en el risc de recurrència o mort). A més, per als pacients que no van aconseguir la pCR, el grup de quimioteràpia combinada amb nabuliumab perioperatori va mostrar un major benefici de la SLE (reducció del 35% en el risc de recurrència o mort) que el grup de quimioteràpia combinada amb nabuliumab neoadjuvant. Aquests resultats suggereixen que el model d'immunoteràpia perioperatòria és més beneficiós que el model d'immunoteràpia neoadjuvant per si sol, especialment en pacients amb baixa expressió de PD-L1 i restes tumorals després del tractament inicial.
Tanmateix, algunes comparacions indirectes (com ara les metaanàlisis) no han demostrat cap diferència significativa en la supervivència entre la immunoteràpia neoadjuvant i la immunoteràpia perioperatòria [18]. Una metaanàlisi basada en dades individuals de pacients va trobar que la immunoteràpia perioperatòria i la immunoteràpia neoadjuvant tenien resultats similars en la supervivència lliure de supervivència (SLE) tant en subgrups amb pCR com sense PCR en pacients amb NSCLC operable en estadi inicial [19]. A més, la contribució de la fase d'immunoteràpia adjuvant, especialment després que els pacients aconsegueixin la pCR, continua sent un punt controvertit a la clínica.
Recentment, el Comitè Assessor de Medicaments Oncològics de l'Administració d'Aliments i Medicaments dels Estats Units (FDA) va discutir aquest tema, emfatitzant que el paper específic de la immunoteràpia adjuvant encara no està clar [20]. Es va discutir que: (1) És difícil distingir els efectes de cada etapa del tractament: com que el programa perioperatori consta de dues fases, neoadjuvant i adjuvant, és difícil determinar la contribució individual de cada fase a l'efecte global, cosa que dificulta determinar quina fase és més crítica o si cal dur a terme ambdues fases simultàniament; (2) La possibilitat de sobretractament: si la immunoteràpia està implicada en ambdues fases de tractament, pot fer que els pacients rebin sobretractament i augmenti el risc d'efectes secundaris; (3) Augment de la càrrega del tractament: un tractament addicional en la fase de tractament adjuvant pot comportar una càrrega de tractament més elevada per als pacients, especialment si hi ha incertesa sobre la seva contribució a l'eficàcia global. En resposta al debat anterior, per tal d'extreure una conclusió clara, calen assajos controlats aleatoris dissenyats amb més rigor per a una verificació addicional en el futur.