notícies

La resposta a fàrmacs amb eosinofília i símptomes sistèmics (DRESS), també coneguda com a síndrome d'hipersensibilitat induïda per fàrmacs, és una reacció adversa cutània greu mediada per cèl·lules T caracteritzada per erupció cutània, febre, afectació d'òrgans interns i símptomes sistèmics després de l'ús prolongat de certs fàrmacs.
El DRESS es produeix aproximadament en 1 de cada 1.000 a 1 de cada 10.000 pacients que reben medicació, depenent del tipus de fàrmac inductor. La majoria dels casos de DRESS van ser causats per cinc fàrmacs, en ordre descendent d'incidència: al·lopurinol, vancomicina, lamotrigina, carbamazepina i trimetopridina-sulfametoxazol. Tot i que el DRESS és relativament rar, representa fins a un 23% de les reaccions cutànies a fàrmacs en pacients hospitalitzats. Els símptomes prodròmics del DRESS (resposta al fàrmac amb eosinofília i símptomes sistèmics) inclouen febre, malestar general, mal de coll, dificultat per empassar, picor, cremor a la pell o una combinació dels anteriors. Després d'aquesta etapa, els pacients sovint desenvolupen una erupció semblant al xarampió que comença al tors i la cara i s'estén gradualment, cobrint finalment més del 50% de la pell del cos. L'edema facial és un dels trets característiques del DRESS i pot agreujar o provocar un nou plec oblic del lòbul de l'orella, cosa que ajuda a distingir el DRESS d'una erupció farmacològica semblant al xarampió no complicada.

Els pacients amb DRESS poden presentar diverses lesions, com ara urticària, èczema, canvis liquenoides, dermatitis exfoliativa, eritema, lesions en forma de diana, púrpura, butllofes, pústules o una combinació d'aquestes. Poden estar presents múltiples lesions cutànies en el mateix pacient al mateix temps o canviar a mesura que la malaltia progressa. En pacients amb pell més fosca, l'eritema precoç pot no ser perceptible, per la qual cosa cal examinar-lo acuradament en bones condicions d'il·luminació. Les pústules són freqüents a la cara, el coll i el pit.

En un estudi prospectiu i validat del Registre Europeu de Reaccions Adverses Cutànies Greus (RegiSCAR), el 56% dels pacients amb DRESS van desenvolupar inflamació i erosió lleus de la mucosa, i el 15% dels pacients van tenir inflamació de la mucosa amb afectació de múltiples llocs, més comunament l'orofaringe. A l'estudi RegiSCAR, la majoria dels pacients amb DRESS tenien un augment de la mida dels ganglis limfàtics sistèmics i, en alguns pacients, l'augment de la mida dels ganglis limfàtics fins i tot és anterior als símptomes cutanis. L'erupció cutània sol durar més de dues setmanes i té un període de recuperació més llarg, quan la descamació superficial és la característica principal. A més, tot i que és extremadament rar, hi ha un petit nombre de pacients amb DRESS que poden no anar acompanyats d'erupció cutània o eosinofília.

Les lesions sistèmiques de la DRESS solen afectar els sistemes sanguini, fetge, ronyons, pulmons i cor, però gairebé tots els sistemes d'òrgans (inclosos els sistemes endocrí, gastrointestinal, neurològic, ocular i reumàtic) poden estar-hi afectats. A l'estudi RegiSCAR, el 36% dels pacients tenien almenys un òrgan extracutani afectat i el 56% tenien dos o més òrgans afectats. La limfocitosi atípica és l'anomalia hematològica més comuna i primerenca, mentre que l'eosinofília sol aparèixer en les etapes posteriors de la malaltia i pot persistir.
Després de la pell, el fetge és l'òrgan sòlid més afectat. Els nivells elevats d'enzims hepàtics poden aparèixer abans que aparegui l'erupció, generalment en un grau més lleu, però ocasionalment poden arribar fins a 10 vegades el límit superior de la normalitat. El tipus més comú de lesió hepàtica és la colèstasi, seguida de la colèstasi mixta i la lesió hepatocel·lular. En casos rars, la insuficiència hepàtica aguda pot ser prou greu com per requerir un trasplantament de fetge. En els casos de DRESS amb disfunció hepàtica, la classe de fàrmacs patogènics més comuna són els antibiòtics. Una revisió sistemàtica va analitzar 71 pacients (67 adults i 4 nens) amb seqüeles renals relacionades amb el DRES. Tot i que la majoria dels pacients tenen dany hepàtic concurrent, 1 de cada 5 pacients presenta només afectació renal aïllada. Els antibiòtics van ser els fàrmacs més comuns associats amb el dany renal en pacients amb DRESS, amb la vancomicina causant el 13% del dany renal, seguida de l'al·lopurinol i els anticonvulsius. La lesió renal aguda es va caracteritzar per un augment del nivell de creatinina sèrica o una disminució de la taxa de filtració glomerular, i alguns casos van anar acompanyats de proteinúria, oligúria, hematúria o les tres coses. A més, pot haver-hi només hematúria o proteinúria aïllades, o fins i tot no orina. El 30% dels pacients afectats (21/71) van rebre teràpia de reemplaçament renal i, tot i que molts pacients van recuperar la funció renal, no estava clar si hi havia seqüeles a llarg termini. La afectació pulmonar, caracteritzada per dificultat per respirar, tos seca o ambdues coses, es va reportar en el 32% dels pacients amb DRESS. Les anomalies pulmonars més freqüents en l'examen d'imatge van incloure infiltració intersticial, síndrome de dificultat respiratòria aguda i vessament pleural. Les complicacions inclouen pneumònia intersticial aguda, pneumònia intersticial limfocítica i pleuresia. Com que el DRESS pulmonar sovint es diagnostica erròniament com a pneumònia, el diagnòstic requereix un alt grau de vigilància. Gairebé tots els casos amb afectació pulmonar van acompanyats d'altres disfuncions d'òrgans sòlids. En una altra revisió sistemàtica, fins a un 21% dels pacients amb DRESS tenien miocarditis. La miocarditis pot retardar-se durant mesos després que altres símptomes de DRESS disminueixin, o fins i tot persisteixin. Els tipus van des de la miocarditis eosinofílica aguda (remissió amb tractament immunosupressor a curt termini) fins a la miocarditis eosinofílica necrotitzant aguda (mortalitat de més del 50% i supervivència mitjana de només 3 a 4 dies). Els pacients amb miocarditis sovint presenten dispnea, dolor toràcic, taquicàrdia i hipotensió, acompanyats de nivells elevats d'enzims miocardíacs, canvis a l'electrocardiograma i anomalies ecocardiogràfiques (com ara vessament pericàrdic, disfunció sistòlica, hipertròfia septal ventricular i insuficiència biventricular). La ressonància magnètica cardíaca pot revelar lesions endometrials, però un diagnòstic definitiu sol requerir una biòpsia endometrial. L'afectació pulmonar i miocardíaca és menys freqüent en el DRESS, i la minociclina és un dels agents inductors més comuns.

El sistema de puntuació europeu RegiSCAR ha estat validat i s'utilitza àmpliament per al diagnòstic de DRESS (Taula 2). El sistema de puntuació es basa en set característiques: temperatura corporal central superior a 38,5 °C; ganglis limfàtics engrandits en almenys dues localitzacions; eosinofília; limfocitosi atípica; erupció cutània (que cobreix més del 50% de la superfície corporal, manifestacions morfològiques característiques o troballes histològiques consistents amb hipersensibilitat a fàrmacs); afectació d'òrgans extracutanis; i remissió prolongada (més de 15 dies).
La puntuació oscil·la entre -4 i 9, i la certesa diagnòstica es pot dividir en quatre nivells: una puntuació inferior a 2 indica que no hi ha malaltia, de 2 a 3 indica una malaltia probable, de 4 a 5 indica una malaltia molt probable i més de 5 indica un diagnòstic de DRESS. La puntuació RegiSCAR és particularment útil per a la validació retrospectiva de possibles casos, ja que els pacients poden no haver complert completament tots els criteris diagnòstics al principi de la malaltia o no haver rebut una avaluació completa associada a la puntuació.

Cal distingir el DRESS d'altres reaccions adverses cutànies greus, com ara el SSJ i els trastorns relacionats, la necròlisi epidèrmica tòxica (NET) i l'impetigen exfoliant agut generalitzat (AGEP) (Figura 1B). El període d'incubació del DRESS sol ser més llarg que el d'altres reaccions adverses cutànies greus. El SSJ i el NET es desenvolupen ràpidament i normalment es resolen per si sols en 3 a 4 setmanes, mentre que els símptomes del DRESS tendeixen a ser més persistents. Tot i que pot ser necessari distingir la afectació de la mucosa en pacients amb DRESS del SSJ o el NET, les lesions de la mucosa oral en el DRESS solen ser lleus i amb menys sagnat. L'edema cutani marcat característic del DRESS pot provocar butllofes secundàries catatòniques i erosió, mentre que el SSJ i el NET es caracteritzen per una exfoliació epidèrmica de capa completa amb tensió lateral, sovint mostrant el signe de Nikolsky positiu. En canvi, la AGEP sol aparèixer hores o dies després de l'exposició al fàrmac i es resol ràpidament en 1 a 2 setmanes. L'erupció de la AGEP és corba i està composta per pústules generalitzades que no es limiten als fol·licles pilosos, cosa que és una mica diferent de les característiques del DRESS.
Un estudi prospectiu va mostrar que el 6,8% dels pacients amb DRESS tenien característiques de SJS, NET o AGEP, dels quals es considerava que el 2,5% tenien reaccions adverses cutànies greus superposades. L'ús dels criteris de validació de RegiSCAR ajuda a identificar amb precisió aquestes afeccions.
A més, les erupcions farmacològiques comunes semblants a les del xarampió solen aparèixer entre 1 i 2 setmanes després de l'exposició al fàrmac (la reexposició és més ràpida), però a diferència de la malaltia DRESS, aquestes erupcions no solen anar acompanyades d'un augment de les transaminases, un augment de l'eosinofília o un temps de recuperació prolongat dels símptomes. La DRESS també s'ha de distingir d'altres àrees de malaltia, com ara la limfohistiocitosi hemofagocítica, el limfoma immunoblàstic vascular de cèl·lules T i la malaltia aguda de l'empelt contra l'hoste.

No s'ha desenvolupat un consens o unes directrius d'experts sobre el tractament de la síndrome DRESS; les recomanacions de tractament existents es basen en dades observacionals i opinions d'experts. També falten estudis comparatius per guiar el tractament, de manera que els enfocaments de tractament no són uniformes.
Tractament farmacològic clar que causa malalties
El primer i més crític pas del tractament amb DRESS és identificar i interrompre el fàrmac causant més probable. El desenvolupament d'històries clíniques detallades per als pacients pot ajudar en aquest procés. Amb l'elaboració d'històries clíniques, els metges poden documentar sistemàticament tots els possibles fàrmacs causants de malalties i analitzar la relació temporal entre l'exposició al fàrmac i l'erupció cutània, l'eosinofília i la afectació d'òrgans. Amb aquesta informació, els metges poden descartar el fàrmac amb més probabilitats de desencadenar el DRESS i deixar d'utilitzar-lo a temps. A més, els metges també poden consultar els algoritmes utilitzats per determinar la causalitat dels fàrmacs en altres reaccions adverses cutànies greus.

Medicació – glucocorticoides
Els glucocorticoides sistèmics són el principal mitjà per induir la remissió del DRESS i tractar la recurrència. Tot i que la dosi inicial convencional és de 0,5 a 1 mg/d/kg per dia (mesurada en equivalent de prednisona), hi ha una manca d'assajos clínics que avaluïn l'eficàcia dels corticosteroides per al DRESS, així com estudis sobre diferents dosis i règims de tractament. La dosi de glucocorticoides no s'ha de reduir arbitràriament fins que s'observin millores clíniques clares, com ara la reducció de l'erupció cutània, la pènia eosinofílica i la restauració de la funció orgànica. Per reduir el risc de recurrència, es recomana reduir gradualment la dosi de glucocorticoides durant 6 a 12 setmanes. Si la dosi estàndard no funciona, es pot considerar una teràpia de "xoc" amb glucocorticoides, 250 mg diaris (o equivalent) durant 3 dies, seguida d'una reducció gradual.
Per als pacients amb DRESS lleu, els corticosteroides tòpics altament eficaços poden ser una opció de tractament eficaç. Per exemple, Uhara et al. van informar que 10 pacients amb DRESS es van recuperar amb èxit sense glucocorticoides sistèmics. Tanmateix, com que no està clar quins pacients poden evitar amb seguretat el tractament sistèmic, no es recomana l'ús generalitzat de teràpies tòpiques com a alternativa.

Evitar la teràpia amb glucocorticoides i la teràpia dirigida
Per als pacients amb DRESS, especialment aquells amb alt risc de complicacions (com ara infeccions) per l'ús de dosis altes de corticosteroides, es poden considerar teràpies per evitar els corticosteroides. Tot i que hi ha hagut informes que la immunoglobulina intravenosa (IVIG) pot ser eficaç en alguns casos, un estudi obert ha demostrat que la teràpia té un alt risc d'efectes adversos, especialment tromboembolisme, cosa que fa que molts pacients finalment canviïn a una teràpia sistèmica amb glucocorticoides. L'eficàcia potencial de la IVIG pot estar relacionada amb el seu efecte d'eliminació d'anticossos, que ajuda a inhibir la infecció viral o la reactivació del virus. Tanmateix, a causa de les grans dosis d'IVIG, pot no ser adequada per a pacients amb insuficiència cardíaca congestiva, insuficiència renal o insuficiència hepàtica.
Altres opcions de tractament inclouen el micofenolat, la ciclosporina i la ciclofosfamida. En inhibir l'activació de les cèl·lules T, la ciclosporina bloqueja la transcripció gènica de citocines com la interleucina-5, reduint així el reclutament eosinofílic i l'activació de cèl·lules T específiques de fàrmacs. Un estudi en què van participar cinc pacients tractats amb ciclosporina i 21 pacients tractats amb glucocorticoides sistèmics va mostrar que l'ús de ciclosporina s'associava amb taxes més baixes de progressió de la malaltia, millors mesures clíniques i de laboratori i estades hospitalàries més curtes. Tanmateix, la ciclosporina actualment no es considera un tractament de primera línia per a la DRESS. L'azatioprina i el micofenolat s'utilitzen principalment per a la teràpia de manteniment en lloc de la teràpia d'inducció.
S'han utilitzat anticossos monoclonals per tractar el DRESS. Aquests inclouen mepolizumab, ralizumab i benazumab que bloquegen la interleucina-5 i el seu eix receptor, inhibidors de la Janus kinasa (com ara tofacitinib) i anticossos monoclonals anti-CD20 (com ara rituximab). Entre aquestes teràpies, els fàrmacs anti-interleucina-5 es consideren la teràpia d'inducció més accessible, eficaç i segura. El mecanisme d'eficàcia pot estar relacionat amb l'elevació primerenca dels nivells d'interleucina-5 en el DRESS, que normalment és induïda per limfòcits T específics del fàrmac. La interleucina-5 és el principal regulador dels eosinòfils i és responsable del seu creixement, diferenciació, reclutament, activació i supervivència. Els fàrmacs anti-interleucina-5 s'utilitzen habitualment per tractar pacients que encara tenen eosinofília o disfunció orgànica després de l'ús de glucocorticoides sistèmics.

Durada del tractament
El tractament de la síndrome d'epatite DRESS ha de ser altament personalitzat i s'ha d'ajustar dinàmicament segons la progressió de la malaltia i la resposta al tractament. Els pacients amb DRESS solen requerir hospitalització, i aproximadament una quarta part d'aquests casos requereixen cures intensives. Durant l'hospitalització, els símptomes del pacient s'avaluen diàriament, es realitza una exploració física completa i es controlen regularment els indicadors de laboratori per avaluar la afectació d'òrgans i els canvis en els eosinòfils.
Després de l'alta, encara cal una avaluació de seguiment setmanal per controlar els canvis en l'estat i ajustar el pla de tractament a temps. La recaiguda pot produir-se espontàniament durant la disminució de la dosi de glucocorticoides o després de la remissió, i es pot presentar com un símptoma únic o una lesió local d'un òrgan, per la qual cosa cal controlar els pacients a llarg termini i de manera exhaustiva.