Avui dia, l'esteatohepatitis no alcohòlica (NAFLD) s'ha convertit en la principal causa de malaltia hepàtica crònica a la Xina i fins i tot al món. L'espectre de malalties inclou l'esteatohepatitis hepàtica simple, l'esteatohepatitis no alcohòlica (NASH) i la cirrosi i el càncer de fetge relacionats. La NASH es caracteritza per l'acumulació excessiva de greix als hepatòcits i el dany cel·lular i la inflamació induïts, amb o sense fibrosi hepàtica. La gravetat de la fibrosi hepàtica en pacients amb NASH està estretament associada amb un mal pronòstic hepàtic (cirrosi i les seves complicacions i carcinoma hepatocel·lular), esdeveniments cardiovasculars, tumors malignes extrahepàtics i mort per totes les causes. La NASH pot afectar negativament la qualitat de vida dels pacients; tanmateix, no s'han aprovat fàrmacs ni teràpies per tractar la NASH.
Un estudi recent (ENLIVEN) publicat al New England Journal of Medicine (NEJM) va mostrar que la pegozafermina millorava tant la fibrosi hepàtica com la inflamació hepàtica en pacients amb NASH no cirròtic confirmada per biòpsia.
L'assaig clínic de fase 2b, multicèntric, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo, dut a terme pel professor Rohit Loomba i el seu equip clínic a la Facultat de Medicina de la Universitat de Califòrnia, San Diego, va reclutar 222 pacients amb NASH en estadi F2-3 confirmat per biòpsia entre el 28 de setembre de 2021 i el 15 d'agost de 2022. Van ser assignats aleatòriament a pegozafermina (injecció subcutània, 15 mg o 30 mg un cop per setmana, o 44 mg un cop cada 2 setmanes) o placebo (un cop per setmana o un cop cada 2 setmanes). Els criteris d'avaluació primaris van incloure una millora ≥ estadi 1 de la fibrosi i cap progressió de la NASH. La NASH es va resoldre sense progressió fibròtica. L'estudi també va dur a terme una avaluació de seguretat.
Després de 24 setmanes de tractament, la proporció de pacients amb millora ≥ estadi 1 en la fibrosi i sense empitjorament de la NASH, i la proporció de pacients amb regressió de la NASH i sense empitjorament de la fibrosi van ser significativament més altes en els tres grups de dosi de Pegozafermina que en el grup placebo, amb diferències més significatives en pacients tractats amb 44 mg un cop cada dues setmanes o 30 mg un cop per setmana. Pel que fa a la seguretat, la pegozafermina va ser similar al placebo. Els esdeveniments adversos més comuns associats amb el tractament amb pegozafermina van ser nàusees, diarrea i eritema al lloc de la injecció. En aquest assaig de fase 2b, els resultats preliminars suggereixen que el tractament amb pegozafermina millora la fibrosi hepàtica.
La pegozafermina, utilitzada en aquest estudi, és un anàleg glicolat d'acció prolongada del factor de creixement de fibroblasts humans 21 (FGF21). La FGF21 és una hormona metabòlica endògena secretada pel fetge, que juga un paper en la regulació del metabolisme dels lípids i la glucosa. Estudis previs han demostrat que la FGF21 té efectes terapèutics en pacients amb NASH augmentant la sensibilitat a la insulina del fetge, estimulant l'oxidació dels àcids grassos i inhibint la lipogènesi. Tanmateix, la curta semivida de la FGF21 natural (unes 2 hores) limita el seu ús en el tractament clínic de la NASH. La pegozafermina utilitza tecnologia de pegilació glicosilada per allargar la semivida de la FGF21 natural i optimitzar la seva activitat biològica.
A més dels resultats positius d'aquest assaig clínic de fase 2b, un altre estudi recent publicat a Nature Medicine (ENTRIGUE) va mostrar que la pegozafermina també va reduir significativament els triglicèrids, el colesterol no HDL, l'apolipoproteïna B i l'esteatosi hepàtica en pacients amb hipertrigliceridèmia greu, cosa que pot tenir un impacte positiu en la reducció del risc d'esdeveniments cardiovasculars en pacients amb NASH.
Aquests estudis suggereixen que la pegozafermina, com a hormona metabòlica endògena, pot proporcionar múltiples beneficis metabòlics als pacients amb esteatohepatitis no alcohòlica (NASH), especialment perquè la NASH podria passar a anomenar-se esteatohepatitis no alcohòlica metabòlica associada (NASH) en el futur. Aquests resultats la converteixen en un fàrmac potencial molt important per al tractament de la NASH. Al mateix temps, aquests resultats positius de l'estudi donaran suport a la pegozafermina per a assaigs clínics de fase 3.
Tot i que tant el tractament amb pegozafermina de 44 mg dues vegades per setmana com el setmanal de 30 mg van assolir el criteri d'avaluació histològic primari de l'assaig, la durada del tractament en aquest estudi va ser de només 24 setmanes i la taxa de compliment en el grup placebo va ser només del 7%, cosa que va ser significativament inferior als resultats d'estudis clínics anteriors de 48 setmanes de durada. Les diferències i la seguretat són les mateixes? Atesa l'heterogeneïtat de la NASH, en el futur calen assajos clínics internacionals multicèntrics i més grans per incloure poblacions de pacients més grans i ampliar la durada del tractament per avaluar millor l'eficàcia i la seguretat del fàrmac.
Data de publicació: 16 de setembre de 2023