notícies

La caquèxia és una malaltia sistèmica caracteritzada per pèrdua de pes, atròfia muscular i del teixit adipós i inflamació sistèmica. La caquèxia és una de les principals complicacions i causes de mort en pacients amb càncer. S'estima que la incidència de caquèxia en pacients amb càncer pot arribar al 25% al ​​70%, i uns 9 milions de persones a tot el món pateixen caquèxia cada any, i s'espera que el 80% de les quals morin en el termini d'un any des del diagnòstic. A més, la caquèxia afecta significativament la qualitat de vida (QOL) dels pacients i agreuja la toxicitat relacionada amb el tractament.

La intervenció eficaç de la caquèxia és de gran importància per millorar la qualitat de vida i el pronòstic dels pacients amb càncer. No obstant això, malgrat alguns avenços en l'estudi dels mecanismes fisiopatològics de la caquèxia, molts fàrmacs desenvolupats basats en possibles mecanismes només són parcialment eficaços o ineficaços. Actualment no hi ha cap tractament eficaç aprovat per la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units.

La caquèxia (síndrome de desgast) és molt freqüent en pacients amb molts tipus de càncer, i sovint provoca pèrdua de pes, desgast muscular, reducció de la qualitat de vida, deteriorament de la funció i escurçament de la supervivència. Segons els estàndards acordats internacionalment, aquesta síndrome multifactorial es defineix com un índex de massa corporal (IMC, pes [kg] dividit per l'alçada [m] al quadrat) inferior a 20 o, en pacients amb sarcopènia, una pèrdua de pes superior al 5% en sis mesos o una pèrdua de pes superior al 2%. Actualment, no s'ha aprovat cap fàrmac als Estats Units ni a Europa específicament per al tractament de la caquèxia cancerosa, la qual cosa limita les opcions de tractament.
Les directrius recents que recomanen dosis baixes d'olanzapina per millorar la gana i el pes en pacients amb càncer avançat es basen principalment en els resultats d'un estudi monocèntric. A més d'això, l'ús a curt termini d'anàlegs de la progesterona o glucocorticoides pot conferir beneficis limitats, però hi ha el risc d'efectes secundaris adversos (com ara l'ús de progesterona associat a esdeveniments tromboembòlics). Els assajos clínics d'altres fàrmacs no han demostrat una eficàcia suficient per obtenir l'aprovació reguladora. Tot i que l'anamorina (una versió oral dels pèptids alliberadors de l'hormona del creixement) ha estat aprovada al Japó per al tractament de la caquèxia cancerosa, el fàrmac només va augmentar la composició corporal fins a cert punt, no va millorar la força d'adherència i finalment no va ser aprovat per l'Administració d'Aliments i Medicaments dels Estats Units (FDA). Hi ha una necessitat urgent de tractaments segurs, eficaços i dirigits per a la caquèxia cancerosa.
El factor de diferenciació del creixement 15 (GDF-15) és una citocina induïda per l'estrès que s'uneix a la proteïna alfa similar al receptor de la família de factors neurotròfics derivats de la glia (GFRAL) a la part posterior del cervell. La via GDF-15-GFRAL s'ha identificat com un regulador important de l'anorèxia i la regulació del pes, i juga un paper en la patogènesi de la caquèxia. En models animals, el GDF-15 pot induir caquèxia, i la inhibició del GDF-15 pot alleujar aquest símptoma. A més, els nivells elevats de GDF-15 en pacients amb càncer s'associen amb una disminució del pes corporal i la massa muscular esquelètica, una disminució de la força i una supervivència més curta, cosa que subratlla el valor del GDF-15 com a possible diana terapèutica.
El ponsegromab (PF-06946860) és un anticòs monoclonal humanitzat altament selectiu capaç d'unir-se al GDF-15 circulant, inhibint així la seva interacció amb el receptor GFRAL. En un petit assaig obert de fase 1b, 10 pacients amb caquèxia cancerosa i nivells elevats de GDF-15 circulant van ser tractats amb ponsegromab i van mostrar millores en el pes, la gana i l'activitat física, mentre que els nivells sèrics de GDF-15 es van inhibir i els esdeveniments adversos van ser baixos. A partir d'això, vam dur a terme un assaig clínic de fase 2 per avaluar la seguretat i l'eficàcia del ponsegromab en pacients amb caquèxia cancerosa amb nivells elevats de GDF-15 circulant, en comparació amb el placebo, per provar la hipòtesi que el GDF-15 és la patogènesi principal de la malaltia.
L'estudi va incloure pacients adults amb caquèxia associada amb càncer (càncer de pulmó no microcític, càncer de pàncrees o càncer colorectal) amb un nivell sèric de GDF-15 d'almenys 1500 pg/ml, una puntuació d'estat físic de l'Eastern Tumor Consortium (ECOG) de ≤3 i una esperança de vida d'almenys 4 mesos.
Els pacients inscrits van ser assignats aleatòriament per rebre 3 dosis de ponegromab 100 mg, 200 mg o 400 mg, o placebo, per via subcutània cada 4 setmanes en una proporció d'1:1:1. El criteri d'avaluació principal va ser el canvi en el pes corporal respecte al valor inicial a les 12 setmanes. El criteri d'avaluació secundari clau va ser el canvi respecte al valor inicial en la puntuació de la subescala d'anorèxia i caquèxia (FAACT-ACS), una avaluació de la funció terapèutica per a l'anorèxia i caquèxia. Altres criteris d'avaluació secundaris van incloure puntuacions del diari de símptomes de caquèxia associada al càncer, canvis inicials en l'activitat física i criteris d'avaluació de la marxa mesurats mitjançant dispositius de salut digitals portàtils. Els requisits mínims de temps d'ús s'especifiquen per endavant. L'avaluació de seguretat va incloure el nombre d'esdeveniments adversos durant el tractament, els resultats de les proves de laboratori, els signes vitals i els electrocardiogrames. Els criteris d'avaluació exploratoris van incloure canvis inicials en l'índex del múscul esquelètic lumbar (àrea del múscul esquelètic dividida per l'alçada al quadrat) associats amb el múscul esquelètic sistèmic.

Un total de 187 pacients van ser assignats aleatòriament per rebre ponsegromab 100 mg (46 pacients), 200 mg (46 pacients), 400 mg (50 pacients) o placebo (45 pacients). Setanta-quatre (40%) tenien càncer de pulmó de cèl·lules no petites, 59 (32%) tenien càncer de pàncrees i 54 (29%) tenien càncer colorectal.
Les diferències entre els grups de 100 mg, 200 mg i 400 mg i el placebo van ser d'1,22 kg, 1,92 kg i 2,81 kg, respectivament.

La figura mostra el criteri d'avaluació principal (canvi en el pes corporal des del començament fins a les 12 setmanes) per a pacients amb caquèxia per càncer en els grups de ponsegromab i placebo. Després d'ajustar el risc competitiu de mort i altres esdeveniments concurrents, com ara la interrupció del tractament, el criteri d'avaluació principal es va analitzar mitjançant un model Emax estratificat utilitzant els resultats de la setmana 12 d'una anàlisi longitudinal conjunta bayesiana (esquerra). Els criteris d'avaluació principals també es van analitzar de manera similar, utilitzant objectius estimats per al tractament real, on les observacions després de tots els esdeveniments concurrents es van truncar (figura dreta). Intervals de confiança (indicats a l'article)

L'efecte de 400 mg de ponsegromab sobre el pes corporal va ser consistent en els principals subgrups preestablerts, incloent-hi el tipus de càncer, el quartil sèric de GDF-15, l'exposició a la quimioteràpia basada en platí, l'índex de massa corporal (IMC) i la inflamació sistèmica basal. El canvi de pes va ser consistent amb la inhibició de GDF-15 a les 12 setmanes.

La selecció dels subgrups clau es va basar en una anàlisi longitudinal conjunta bayesiana post-hoc, que es va dur a terme després d'ajustar el risc competitiu de mort en funció de l'objectiu estimat de l'estratègia de tractament. Els intervals de confiança no s'han d'utilitzar com a substitut de les proves d'hipòtesis sense múltiples ajustaments. L'IMC representa l'índex de massa corporal, la PCR representa la proteïna C reactiva i el GDF-15 representa el factor de diferenciació del creixement 15.
Al començament de l'estudi, una proporció més alta de pacients del grup de ponsegromab 200 mg no van reportar disminució de la gana; en comparació amb el placebo, els pacients dels grups de ponsegromab 100 mg i 400 mg van reportar una millora de la gana respecte al començament de l'estudi a les 12 setmanes, amb un augment de les puntuacions FAACT-ACS de 4,12 i 4,5077, respectivament. No hi va haver cap diferència significativa en les puntuacions FAACT-ACS entre el grup de 200 mg i el grup placebo.
A causa dels requisits de temps d'ús preespecificats i de problemes amb el dispositiu, 59 i 68 pacients, respectivament, van proporcionar dades sobre els canvis en l'activitat física i els criteris de valoració de la marxa en relació amb el valor inicial. Entre aquests pacients, en comparació amb el grup placebo, els pacients del grup de 400 mg van tenir un augment de l'activitat general a les 12 setmanes, amb un augment de 72 minuts d'activitat física no sedentària per dia. A més, el grup de 400 mg també va tenir un augment de l'índex del múscul esquelètic lumbar a la setmana 12.
La incidència d'esdeveniments adversos va ser del 70% en el grup de ponsegromab, en comparació amb el 80% en el grup placebo, i es va produir en el 90% dels pacients que rebien teràpia sistèmica anticancerígena simultàniament. La incidència de nàusees i vòmits va ser menor en el grup de ponsegromab.